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JACS|模块化重氮化合物对蛋白质的生物可逆后期修饰

时间:2023-07-13 来源: 浏览:

JACS|模块化重氮化合物对蛋白质的生物可逆后期修饰

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大家好,今天推送一篇 2023 年 3 月发表在 Journal of the American Chemical Society 的文章“ Modular Diazo Compound for the Bioreversible Late-Stage Modification of Proteins ”。文章的通讯作者是来自麻省理工化学系的 Ronald T. Raines 教授。
化学蛋白可逆修饰已成为化学生物学基础研究和转化研究的宝贵工具。特别是,在蛋白质传递应用中,理想的修饰是“无痕迹的”,现有的生物可逆策略很少,其中 Cys 和 Lys 残基已成为主要靶点。虽然一些新兴的策略可以可逆地修饰 Lys ,但是,无痕蛋白修饰的可用选项很少,且缺乏模块化。
同时目前将蛋白质输送到细胞中策略中除了二硫基连接的 CPPs 外,通常需要对天然蛋白质进行不可逆的修饰,这可能会损害蛋白质的功能并且在涉及活细胞的应用中存在问题。
因此,基于人类蛋白质中 Glu(6.4%) 和 Asp(4.5%) 残基的高丰度和溶剂可及性使羧基 ( 共 10.9%) 成为偶联的一个靶点。本文作者也着重介绍了在酸性氨基酸的模块化生物可逆修饰策略。
在此,作者介绍了一种化学选择性、模块化和生物可逆的蛋白质羧基修饰策略。该策略依赖于一种化合物,它包括三个部分 (1) 蛋白质偶联结构域、 (2) 后期修饰和 (3) 无痕去除位点。

图 1. (A) 重氮化合物 1 的设计,其三个部分以不同的颜色突出显示。 (B) 蛋白质羧基的生物可逆后期修饰方案。

为了验证羧基是否能够被可逆修饰,作者选择了两种具有代表性蛋白质 : ( 1 ) Cyt c ,它是一种小的阳离子 (Z = +6) 蛋白质,没有活性 Cys 残基;( 2 ) GFP ,它是一种较大的阴离子蛋白质,有两个活性 Cys 残基。并选择了与蛋白质传递应用相关的硫代配体 :CPPs 环十精氨酸 (HS-cR10) 和线性 TAT (HS-TAT) 来进行验证
结果表明,此重氮化合物 1 可以有效的修饰 cyt c 和 GFP 因此,优化的标记策略还用于生成 Cyt c 和 GFP 与重氮化合物 2 的缀合物。

图 2. (A) 1 和 HS-cR10 的模型蛋白和结构。 (B,C) 不含和含活性 Cys 残基蛋白的标记策略。相应的 Q-TOF MS 数据如图所示。数字 +1 等表示标签数量 ; “ max x ”为最大标签数 ; “ WT ”指的是天然蛋白。

然后,作者将注意力转向生物可逆性。作者设想酯酶对碳酸盐基团的裂解将通过形成一种甲基醌 (QM-1) 以及 CH2O 和 CO2 来触发酯键的裂解,从而将蛋白质缀合物转换回其原始形式。于是作者将 O-(2- 甲氧基乙基 ) 乙醇酸 (MGA) 与 1. 1 酯化合成了模型小分子 (MGA − 1) 。 MGA − 1 与猪肝酯酶 (PLE) 和生物亲核试剂 [ 如:还原性谷胱甘肽 (GSH)] 共孵育一夜,生成 QM-1 。使用 LC-MS 观察到与水 (QM-1 − OH) 、 GSH (QM-1 − GSH) 或 2 巯基吡啶 (QM-1 − pyS) 捕获的 QM-1 质量相对应的质量。这些数据表明,酯酶可以以无痕的方式释放模型酸。而在相同的条件下, PLE 介导的 Cyt c − 2 − cR10 的裂解导致标签的丢失速度较慢,这可能是因为与碳酸盐基团相比,酯酶对短酯的水解有限。总之这些实验验证了使用 AOCOM 部分进行无痕释放。

图 3. 酯酶的剪切。 (A)PLE 介导的 MGA − 1 裂解的 LC-MS 分析。 (B − D) 与 PLE 孵育前后 GFP − 1 − TAT 、 Cyt c − 1 − cR10 和 Cyt c − 2 − cR10 的 Q-TOF MS 数据。“ WT ”指的是天然蛋白

图 4. 蛋白质的细胞递送。 (A) 通过生物可逆性修饰 cR10 的细胞质内蛋白递送的推测机制。 N 为羧基总数 ;X 为酯标签数。 (B) 5 μ M 的荧光图像 (i) GFP , (ii) GFP − 1 − cR10 , (iii) Cyt c − F , (iv) Cyt c − F − 1 − cR10 与活 HeLa 细胞孵育 1.5 小时 (i,ii) 或 M21 细胞孵育 2.5 小时 (iii,iv) 在 FBS 补充的 DMEM 存在下。λ ex = 488 nm , λ em = 500 nm 。比例尺 :50 μ m 。 (C) 用 Cyt C( 浅灰色 ) 、 Cyt C − BCN − cR10( 深灰色,如图所示 ) 或 Cyt C − 1 − cR10( 红色 ) 处理 41 小时后 M21 细胞的活力。数值为平均值± SD;***p ≤ 0.001 。

Cyt c 是一种通过激活细胞质中 caspase 依赖的蛋白水解级联来诱导细胞凋亡的蛋白质。最后为了将生物可逆策略应用于蛋白质传递到活细胞中,作者使用了已知最有效的 CPPs 之一, cR10 。将 1 修饰的 GFP − 1 − cR10 和 Cyt c − F − 1 − cR10( 其中 Cyt c − F 指荧光素标记的 Cyt c) 以及用 2 修饰的偶联物添加到含有胎牛血清 (FBS) 的培养基中来孵育 HeLa 或 M21 黑素瘤细胞。证实该修饰能够在含有血清的培养基下,显著提高蛋白质向哺乳动物细胞质基质的递送效率。此外,由于该修饰的生物可逆性,偶联 cR10 的 Cyt c ( Cyt c-1-cR10 )在进入细胞质基质后,能够恢复成具有功能的 Cyt c ,最终引发细胞凋亡。
综上所述,作者提出了一种针对蛋白质侧链羧基的化学选择性、模块化、生物可逆的偶联策略,并初步证实该策略在活性功能蛋白质胞内递送中的重要应用前景。

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