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FDA指南｜含BSC1类和3类药物口服固体速释制剂的溶出试验和质量标准指导原则

时间：2022-12-27 来源：浏览：

FDA指南｜含BSC1类和3类药物口服固体速释制剂的溶出试验和质量标准指导原则

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本文摘录自《FDA生物药剂学指南》

一、前言

本指导原则的开发为生产者提交新药上市申请（NDAs）、新药临床研究（INDs）、仿制药申请（ ANDAs），酌情为包括高溶解性原料药的速释片剂和胶囊剂提供建议。本指导原则旨在描述何时用标准释放试验和准则代替广泛的方法开发和质量标准定制。最终定稿时本指导原则即含BCS 1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和质量标准指导原则将代替口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（1997年8月）。对于2类和4类原料药，申请人应参考上文提到的1997年8月版指导原则。

通常FDA的指导原则不具有强制力的法律责任。相反，指导原则描述的是FDA当前关于某问题的想法，仅作为建议，除非引用特定的法规或法令要求。FDA指导原则中出现的“应当”一词是指建议或推荐，而非要求。

二、背景

口服给药后固体制剂的吸收取决于原料药从制剂中的释放程度，在生理条件下药物的溶出度或增溶作用以及在胃肠道黏膜的渗透程度。向FDA提交的NDA、ANDA应包括显示药品质量和效能特性的数据，包括制剂的生物利用度或生物等效性数据、体外溶出度数据以及CMC等数据。体外溶出度数据通常从核心临床研究和（或）生物利用度/生物等效性研究以及产品开发过程的其他临床试验获得。制定药物审批过程中溶出试验质量标准时，需考虑到药物的溶解度、透过性、溶出度和药物动力学特性。

BCS是根据原料药的水溶性和对小肠黏膜的透过性对药品进行科学分类的系统。生物药剂学分类系统（BCS）指与解性以及高/低渗透性的定义进行了描述。，

BCS将药品分为4类：

高溶解性一高透过性药物（1类）；
低溶解性-高透过性药物（2类）；
高溶解性药物（3类）；
低溶解性一低透过性药物（4类）。

此分类可作为判定体内生物利用度与生物等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物体内外相关性（ vitro-Invivo correlation: IVIVC）的相关证据。BCS提示可标准化高溶解性药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。

本指导原则对含有BCS1类和3类药物的固体速释制剂的标准溶出方法学和质量标准进行说明。在药物开发和审评期间，这些标准将加快这类药物溶出方法和相关规格的开发。

三、适用产品

除作为一个速释制剂外，为达到本指导原则对溶出度的标准，药物制剂需满足以下所有条件。申请人需参考FDA指导原则，确认药品是属于BCS1类还是3类。也可以联系审批部门，以帮助确定申报的具体药品是否满足以下述特殊情况。

1 、剂型

本指导原则适用于口服给药速释制剂，如片剂、胶囊剂，其意味着需吞服。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。

2 、溶解度

属于BCS 1类或者3类的药物可被认为是高溶解性的药物，当其最大规格制剂在250ml（或更少）、pH 1~6.8的水溶性介质中能够完全溶解，并且原料药在该pH条件下24小时内保持化学稳定。

3 、治疗类型

本指导原则不适用于治疗范围狭窄（NTI）的药物，因为此类药物溶出度与生物利用度的改变对临床疗效的影响尤为严重。要想了解更多NTI药物的信息，FDA专门针对华法林钠起草的指导原则中描述了NTI药物分类的现行方法，该指导原则于2012年12月发布在FDA官方网站上，该指导原则为特殊药品生物等效性试验提供建议。

4 、血药浓度达峰时间

如果达峰时间对预期用途很重要，那么本指导原则不适用。比加，要求尽早起效或者快速起效的药物（如快速镇痛药物，急药物等），但排除因需要满足溶出度要求达到尽早起数成快速起数的药物。

5 、生产及试验过程

生产及试验过程包括稳定性试验，应证明药品在标准溶出实验条件下能够满足本指导原则中的质量标准。

6 、辅料

用于处方筛选的辅料应与速释制剂的设计一致。辅料添加数量应与产品说明书中标注的数量一致。大量添加辅料，比如甜味剂、表面活性剂，可能导致问题发生。但如果必须大量添加某种辅料，推荐与审评部门联系，就此问题进行沟通。

四、标准溶出试验条件

若某产品符合标准的溶出方法和质量标准，申请人需使用以下其中一种方法。仪器和试验次数相关信息可从USP第711章溶出度中查找。仪器使用前需校正。

1 、转篮法（USP仪器1）

转速=100rpm
500ml的0.01MHCl水溶液介质
无表面活性剂
37±0.5℃

2 、桨法（USP仪器2）

转速=75rpm
500ml的0.01MHCl水溶介质
无表面活性剂
37±0.5℃

虽然胃肠道的流体动力学是复杂的，无法通过USP转篮法或桨法所重现，但已发现对于转篮法转速为100rpm是有区别的。对于桨法而言，转速为75rpm有较好的区分能力，同时以较低转速使圆锥效应最小化。酸性条件的介质能反应胃中的环境，胃容积约250ml，在口服药物时用一杯同体积水送服。此容积太小以至于无法使用当前的转篮和划桨装置进行试验；然而，对于高溶解度、快速溶出的药物来说，500ml水溶介质是最常用且具有足够体积的介质。

五、质量标准

药物制剂溶出度质量标准取决于原料药的BCS分类，并应服从以下建议。除了溶出度特征数据，申请人可以考虑使用合适的模拟试验进一步支持提出的溶出度质量标准。

对于BCS1类产品：30分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。
对于BCS3类产品：15分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。

能够满足更严格的质量标准的BCS 3类药品要更好地确保溶出度不会限制药物的生物利用度，并且药物吸收的限速步骤为胃排空。对于ANDAs，这些标准同样适用，除非有参比药物的溶出特征数据的支持。

六、用崩解试验代替溶出试验

对于BCS1类和3类的药物，如果15分钟溶出质量标准能满足Q=80%的产品可用USP的崩解试验代替溶出试验。

对于满足此标准的药品，USP崩解试验要求5分钟以内完全崩解（USP仪器，0.01MHCl），可以替代常释稳定性溶出试验。然而，已批准的溶出方法应为主要方法，已批准的崩解方法为替代方法。请注意为了支持批准后变更，通常需要进行溶出度试验，申请人应使用已批准的溶出方法。

【线上】质量体系及QA人员的要求

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主办单位

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中国化工企业管理协会医药化工委员会

北京华夏凯晟医药技术中心

各有关单位：

药品注册是药物研发、药物创新、药物改进和技术转移过程中不可逾越的关键环节，药品注册标准和监管水平直接影响着药物研发的素质和水平。而药品注册与技术评价工作涉及的政策性和技术性较强，是药品上市的关键，决定着申报药品的命运，对药物的研发及合规具有极强的诱导效应。医药生产企业、医药研发机构在政策合规下的注册体系管理方法和技巧，药品注册申报和技术审评等工作的合规及严谨，有助于提高药物创新改造升级水平和申报效率。

为此，我单位定于 2023年2月25日-26日通过线上直播的方式举行 “2023药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操”高级研修班。请各单位积极选派人员参加。

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会议安排

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会议地点：腾讯会议（具体账号通知给已报名人员）

议时间：2023年2月25日-26日

✦ 主讲老师介绍 ✦

张老师： 国内知名注册专家，国家局客座讲师。任职国际大型医药公司注册申报事务负责人。近二十年的国内外注册经验，对法规有深入的研究，多产品成功申报经验。数次参与CDE注册法规的讨论、制定。协会特聘专家。

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会议主要交流内容

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第一天上午：9:00-12:00 下午：13:30-16:30

第一天：注册事务体系构建策略及实践应用

一、全球药物审评审批以及监管体系分析

1、中美欧监管体系分析

（1）监管体系的差异及其原因

（2）中美欧不同监管体系的优劣

（3）应对不同国家要求的策略分析和应对方法

（4）中外双报常见的问题概述

（5）接轨国际监管体系对药企注册事务带来的优势和挑战分析

2、ICH组织及其注册事务中职能介绍

（1）ICH的组织构架及职能变化

（2）ICH指导原则在国际注册中的作用

3、全球监管发展趋势分析及科学应用

（1）中美欧近期监管法规体系的变化异同分析

（2）目前行业与监管的争议以及合作现状

（3）国内外监管体系的发展趋势及其对注册事务的影响分析

（4）监管科学理论对于药品审评的作用

（5）监管科学理论在注册申报中的应用

二、药品注册知识管理体系详解及申报工作实践

1、中美欧法规构架及其体系介绍

（1）法规构架的依据以及特点

（2）目前药品法规构架的优势以及不足

（3）法规构架体系的缺陷对于药品注册的影响及其应对策略

2、注册事务知识体系的构建以及扩展

（1）注册人员的知识体系建立要求

（2）法规以及指导原则的搜索和应用

（3）如何将法规转化为助力产品开发的工具而非障碍

（4）技术文献以及审评报告的作用分析

（5）注册情报工作介绍

（6）竞争对手信息的搜索以及参考意义

3、注册策略制定流程及技巧

（1）什么是注册策略

（2）注册策略的重要性

（3）如何将策略与实际情况结合

（4）时间、费用以及资源

（5）最优解和最快解

（6）策略风险评估方法

4、申报资料整理

（1）跨部门协作的要求

（2）注册人员如何整理资料

（3）满分资料 vs 及格资料

5、风险分析、规避以及应对方案

（1）注册常见风险

（2）风险评级以及可接受度

（3）不同级别风险的对应方案

6、有效的沟通交流

（1）沟通内容设计

（2）不同沟通对象如何提问

（3）预先练习的必要性

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会议主要交流内容

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第二天上午：9:00-12:00 下午：13:30-16:30

第二天：实战申报执行策略以及案例解析

三、药品上市注册申报及其管理

1、IND申报策略与实施管理

（1）IND的资料要求

（2）中美IND的差异以及双报策略

（3）IND审评关注点

（4）IND成药性分析

2、NDA/BLA申报策略与实施管理

（1）NDA/BLA的资料要求

（2）中美NDA/BLA的差异以及双报策略

（3）NDA/BLA审评关注点

（4）新药临床价值评估

3、改良新药申报特点

（1）改良新药的挑战

（2）中外改良型新药的不同定义

（3）改良型新药中外同时申报的可能性

（4）改良型新药成药性及其价值评估

4、仿制药的注册管理以及一致性评价

（1）参比制剂遴选及其相应问题

（2）老产品如何挑选参比制剂

（3）欧盟上市产品如何选择参比制剂

（4）仿制药与原研一致性的分析

（5）仿制药免除BE的情况

（6）中外仿制药开发要求

（7）ANDA可以作为FDA以及EU的敲门砖

四、产品上市后维护要求

1、变更分类分析及其补充申请要求考量

（1）上市后变更的重要性：商业影响

（2）变更分类的分析及其带来的影响

（3）补充申请递交如何不影响商业销售

（4）多个变更合并递交还是单个递交

（5）补充申请不同递交策略的风险

2、再注册申报常见问题

（1）再注册申报要求

（2）原料药以及制剂再注册的异同

（3）再注册申报常见问题和挑战

（4）如何分析和协调同时发生变更以及再注册

3、原辅包关联审评特点

（1）原辅包关联审评历史介绍

（2）FDA的DMF以及与国内关联审评的对比

（3）关联审评下制剂如何挑选原辅包供应商

（4）关联审评过程中制剂与原辅包的合作（一荣俱荣，一损俱损）

✦ 参会对象 ✦

药物研发、生产企业的药物注册事务的专员及主管人员；国内外监管机构人员；大专院校、科研机构等相关人员。

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会议费用

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会务费： 4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、纸质及电子资料、视频回放、培训证书等）；注：腾讯会议直播。

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会议说明

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1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑

2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询

3、企业需要内训和指导，请与会务组联系

报名回执表 ✦

微信识别下图二维码即可在线报名（收到报名表后，我们将第一时间与您联系）

✦ 汇款账号 ✦

户名：北京华夏凯晟医药技术中心

开户行：中国工商银行股份有限公司北京玉泉路支行

账号： 020 006 300 920 0091778

✦ 报名联系方式 ✦

微信识别下图二维码可 在线咨询

培训报名负责人：王老师

微信/手机： 15506140531

感兴趣的朋友尽快落实一下人员

会议培训汇总

地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
线上	12 月28-28日	【线上】新法规下药品分析方法持续性合规管理
线上	1 月07-08日	【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施
线上	1 月07-08日	【线上】药品研发项目管理全流程实施
线上	1 月07-08日	【线上】GMP管理体系的搭建改善及变更、偏差实施策略解析
线上	2 月25-26日	【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用
线上	2 月25-26日	【线上】药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操
线上	2 月25-26日	【线上】中美欧药物警戒体系搭建实施要点应用实操
线上	3 月05-07日	【线上】药品注册电子申报实操演练及CTD撰写
线上	3 月25-26日	【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施