十面埋伏：美敦力的新挑战

近期，全球第一、第二款RDN系统获FDA批准一度在行业内引起热烈反响，它们分别是11月7日获批的Recor Medical的Paradise系统（超声消融）和美敦力在11月17日获批的Symplicity Spyral™系统（射频消融）。

据了解，肾动脉交感神经消融术（RDN）一直被认为或是难治性高血压的有效疗法，由于RDN临床试验具有极高的执行难度， Recor Medical和美敦力均在该领域深耕十余年才获得喜人的成果，在过去十多年时间里，RDN领域也吸引了大量企业的布局，但整个行业发展历程跌宕起伏。

需要一说的是，作为全球第一、第二获批RDN的企业，在过去Recor Medical和美敦力也一直在相互竞赛， 自2021年开始双方还开启了你来我往的专利诉讼，针对核心专利展开了侵权、不侵权、无效等多方面的博弈，目前案件还在持续进展中。

根据外媒报道， 在2021年美敦力旗下相关子公司就曾对Recor Medical提起诉讼，称Recor Medical公司侵犯了其专利，随后Recor Medical也对美敦力子公司持有的专利提出了反诉。

自此Recor Medical与美敦力双方开启了你来我往的专利诉讼，针对核心专利展开了侵权、不侵权、无效等多方面的博弈，打的不亦乐乎。

例如在2022年5 月 25 日，ReCor Medical， Inc.作为原告聘请Latham and Watkins LLP律师事务所的Matthew Moore、Michael R. Seringhaus和Roger J. Chin为律师，向美敦力爱尔兰公司和Medtronic Vascular, Inc. 公司提起了知识产权诉讼，寻求对美国专利的不侵权和无效的宣告性救济。 这个案件是在美国加利福尼亚州北区地方法院提起的，原告就其声称的不侵犯第8845629号美国专利（“‘629号专利”）提起诉讼 。

在诉状中提到，ReCor Medical公司开发并制造了用于治疗高血压的Paradise系统，脏是肾脏系统的一个组成部分，通过控制盐和水潴留来影响血压。通向肾脏的过度活跃的神经发出的信号可能是高血压的致病因素。而Paradise系统提供了一种微创手术来治疗通向肾脏的过度活跃的神经，以降低高血压。ReCor没有直接或间接地、字面上或根据等同原则侵犯了’629专利的任何权利要求。

原告诉称，“Paradise系统不侵犯‘629专利’的主张，因为它不包括至少以下的申请限制，无论是字面上还是在等效原则下：‘其中超声换能器被配置成将超声波能量波传输到血管外的目标肾神经纤维’，‘声学反射部分和声学传输部分被配置成将第一和第二超声波能量波传输到接近目标神经纤维的焦距点。’Paradise系统系统采用非聚焦超声，它不以肾神经纤维为目标，也不将超声能量波传输到接近目标神经纤维的焦距点。”

ReCor Medical表示，“‘629专利的权利要求无效，因为不符合《美国法典》第35篇和相关司法学说下的一项或多项专利条件，包括但不限于《美国法典》第35篇第101、102、103、112条和/或显而易见性类型的双重专利。’629专利的权利要求由于缺乏实施性而无效。根据所知所信，Medtronic从未开发出如‘629专利所声称的工作装置。相反，美敦力的Symplicity系统使用射频能量来产生热量。"

原告还声称， “‘629专利的权利要求在司法创造的显而易见型双重专利原则下是无效的。‘629专利的权利要求至少与美国专利第9，186，198号、第8，626，300号和/或第7，717，948号的权利要求没有明显的区别。 基于此，原告请求判决宣布原告没有侵犯也没有侵犯’629专利，’629专利的权利要求无效。原告还要求赔偿费用和律师费。

今年6月14日，美国专利和商标局的专利审判和上诉委员会做出了裁定， Medtronic Vascular, Inc.公司的美国专利号8845629，描述了一种通过加热通向肾脏的静脉的治疗，既不明显，也不符合竞争对手ReCor医疗公司之前的专利。

目前案件还在持续进展，Recor Medical和美敦力还在不断交锋，伴随近期双方开发的RDN系统都在近期在美国获批，接下来双方竞争或将愈发激烈，商业化竞争也将开启。

事实上， 早在20世纪40年代时，高血压治疗药物选择很有限，许多病人的血压难以控制，就已有医生曾采用外科手术方式切除内脏交感神经节，这一疗法对于血压控制和降低高血压相关的死亡确实有效。

后来这种手术方式因为有严重的副作用被舍弃，但它激发了后人对消除交感神经技术的探索。鉴于肾脏在血压控制中的重要地位，研究者于上世纪70年代开始在大鼠、猪、兔、狗等动物体内进行多种高血压模型的去肾交感神经试验，证实了去肾交感神经治疗可以显著降低血压。这种局部有限度地消除交感神经极大地提高了治疗的安全性。

2000年，美国哥伦比亚大学医学院王捷教授和同事Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治疗一位患者时， 发现注射到肾动脉周围的局部麻醉药可阻断肾动脉周围的神经，起到了降压作用，这顿时让他们意识到这是个了不得的临床发现。

后来他们把这个情况分享给了Mark Gelfand，Mark是工程师出身，并且曾在霍普金斯大学受过生理学训练。Howard和Mark拥有一个医疗器械智库和孵化器：Coridea LLC。通过这一机构，在哥伦比亚大学政策和规定的允许范围内，三人合作研发新技术、新产品。

后得到可观初步的实验成果和尚未被批准的专利， 王捷教授等人在经历多次融资挫折后终于接触到合适的投资人：美国西海岸医疗器械孵化器The Foundry，初步探讨后，成立了Ardian Inc公司。

多家入局

在经历了漫长的研发过程，解决了很多技术难点后，Ardian公司的关于RDN疗法的Symplicity HTN-1试验和Symplicity HTN-2试验结果显示， 患者术后六个月时诊室收缩压血压分别降低了22mmHg和32mmHg，效果令人振奋，一度引爆了整个行业的热情。

2010年美敦力以8亿美元收购Ardian公司，率先进入肾动脉消融市场。 而在产品设计方面，美敦力和ReCor采取了不同的技术路线，Symplicity Spyral系统是应用射频能量，而Paradise是采用超声波能量。

此后，行业也刮起了一股RDN热潮。 2012年，波士顿科学收购Vessix Vascular；Covidien收购 Maya Medical进入RDN市场。2008-2014年，美敦力、圣犹达/雅培、波士顿科学、ReCor Medical、Covidien、泰尔茂、强生7家公司的RDN陆续获得CE认证，欧洲高血压学会将RDN纳入指南。

行业重创

然而2014年，由美敦力主导的SYMPLICITY HTN-3 产品临床试验RDN降压未达到主要疗效终点，重创了行业信心。

SYMPLICITY HTN-3的临床数据显示，临床试验招募了535名顽固性高血压患者，它们的收缩压为160 mmHg甚至更高，有三分之二的患者接受了肾动脉射频消融手术，而有三分之一的患者作为对照组，接受了假手术。两组均接受最高耐受剂量的三种或三种以上降压药（包括利尿剂）的治疗方案。

临床结果显示，手术组的患者收缩压下降了14 mmHg，而假手术患者的收缩压下降了12 mmHg，肾动脉射频消融对于顽固性高血压的治疗疗效受到了质疑。

此后强生、圣犹达/雅培、Covidien等均陆续停止开发RDN产品。但后续发现HTN-3试验设计存在诸多问题，美敦力在未达到疗效重点后，很快就开始改进产品，布局了新的临床试验。

重现光明

随着美敦力、ReCorMedical的坚持推进，2015-2017年，美敦力Spyral HTN- OFF MED 、Spyral HTN- ON MED及ReCor Medical Radiance- HTN SOLO结果陆续发布，验证了RDN治疗接受或不接受药物治疗的未控高血压的有效性。2021年，RDN继续取得重大进展，在未控高血压后，RADIANCE-HTN TRIAL证实了RDN治疗顽固性高血压的有效性和安全性。

2020-2022年，FDA陆续认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及中国企业魅丽纬叶、康沣生物的RDN产品为“突破性器械”；欧洲高血压学会、美国心脏造影及介入学会均于2021年发布专家共识声明，肯定RDN的有效性，行业发展重现光明。

获批，走向商业化

2022年11月，美敦力正式向FDA递交了所开发的RDN系统-Symplicity Spyral的上市前批准，十余天后ReCor Medical和其母公司大冢医疗也宣布，向FDA提交了RDN系统-Paradise的PMA申请。

2023年11月7日，Recor Medical宣布FDA批准其产品Paradise上市， Paradise成为首款在美国上市的RDN产品。10天后，美敦力Symplicity Spyral™肾动脉交感神经射频消融系统紧随其后，也获美国食品药品监督管理局FDA上市批准。 随着两款产品的获批，也意味着RND治疗系统将走向商业化，走向更广阔的临床应用，也是难治性高血压治疗技术的重大里程碑。

作为一种慢性病，高血压是心脑血管病最主要的危险因素。在全球范围内，30岁至79岁患有高血压的成年人人数从1990年估计的3.31亿女性和3.17亿男性增至2019年的6.26亿女性和6.52亿男性。

通过去交感神经来治疗高血压，首先获益的是顽固性高血压患者，顽固性高血压一直是高血压治疗领域的难点。 根据WHO的数据，在世界范围内，有超过10亿的高血压患者，预计这一数字在几年内将增长到15亿。据统计显示大约5%-10%的高血压患者存在着药物抵抗的现象，由此可见，顽固性高血压患者人群众多。

据估计全球每年高血压的直接费用约为4,000亿美元，几乎20％的高血压患者完全不坚持口服药物治疗，而近一半的人部分不坚持口服药物治疗，这凸显了对替代疗法的需求。

在这样的背景下，肾动脉去交感神经消融术（RDN）应运而生，也为高血压治疗提供了一种新的选择。 最早布局该领域的巨头之一美敦力曾在其投资人会议上预测全球RDN市场到2026年可达10亿美金，到2030市场规模可达30亿美金。

庞大的市场也吸引了众多参与者入局，除了Recor Medical和美敦力外，还有Sonivies、Verve Medical和国内的魅丽纬叶、信迈、百心安、微创电生理、康沣生物等入局。其中Sonivies的TIVUS、魅丽纬叶的网篮状六电极系统、康沣生物的Cryofocus RDN System或曾获得FDA“突破性设备”认定。

Recor Medical

Recor Medical成立于2009年，总部位于美国加利福尼亚州帕洛阿尔托，2018年起成为大冢控股株式会社（Otsuka Holdings Co.， Ltd.）旗下大冢医疗器械（Otsuka Medical Devices）的全资子公司，是一家专注于改变高血压管理的医疗技术公司。

2023年11 月 7 日，Recor Medical及其母公司大冢医疗器械株式会社宣布，FDA已批准Paradise超声去神经（RDN）系统用于治疗高血压， 成为RDN领域中首个获FDA批准的器械。

据悉， Paradise RDN系统是基于超声RDN技术所开发的“first-in-class"疗法， 旨在通过抑制肾动脉周围的交感神经来降低血压，从而减少可能导致高血压的过度激活。

该系统通过每条主要肾动脉向外周神经提供两到三剂360度超声能量（每次持续七秒）来达到神经抑制目的。 Paradise导管采用独特的HydroCooling系统，该系统在手术过程中通过独特的HydroCooling系统循环无菌水，以帮助保护肾动脉壁。

美敦力

美敦力在2010年通过收购Ardian公司，率先进入RDN领域，历经十余年，2023年11月17日，其宣布Symplicity Spyral™ RDN系统已获得FDA的批准。该公司计划立即开始在美国商业化。 目前尚未在中国大陆地区上市，已获批在海南博鳌与大湾区的部分医疗机构开展先行先试。

据悉，simplicity手术使用射频能量破坏肾动脉神经，从而降低血压。美敦力的SPYRAL HTN全球临床项目对超过25,000名患者进行了为期10年的研究，其中包括服用和停用降压药的患者。该公司还进行了一项患者偏好研究，该研究表明，当介入治疗降低血压和潜在风险时，大约三分之一的患者可能会选择干预治疗。目前尚未在中国大陆地区上市，已获批在海南博鳌与大湾区的部分医疗机构开展先行先试。

魅丽纬叶

公司网状多电极肾动脉射频消融导管及射频发生器是世界首创6通道，智能反馈控制，适应3-12mm不同直径血管。魅丽纬叶RDN系统早在2019年12月即获得了国家创新医疗器械特别审批，2020年又获得CE认证，同年通过了FDA突破性器械认定。

信迈医疗

其 具有精确标测肾交感神经功能的消融导管和神经刺激射频消融仪于2015年通过了NMPA的创新医疗器械特别审查，是国内同类产品中的第一家。

汉通医疗

汉通医疗推出自研的“肾动脉超声消融系统（uRDN）”优化了声场输出范围，使其拥有更加稳定的消融效果；也是一款在肾动脉主干及分支分别进行360°均匀能量场消融的产品。此外，公司布局下一代超声能量平台，将消融治疗和超声波诊断结合，实现靶向消融和实时监控消融效果的临床优势。

目前，汉通医疗的uRDN产品已递交注册检验，由国内顶尖专家牵头的临床试验即将开启。

康沣生物

2022年12月8日，康沣生物自主研发的冷冻消融去肾动脉交感神经系统（Cryofocus RDN System）获得了美国FDA授予的突破性器械认定，该系统主要适用于难治性高血压患者。