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【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

时间：2023-12-08 来源： 浏览：

【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

中国天然药物 中国天然药物杂志
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收录于合集 #我国天然药物研究进展快讯系列 51个

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【生物合成】 Mol Plant (IF 27.5) 辰山植物园徐萍团队在植物学顶刊发文揭示益母草碱合成的秘密

近期，辰山植物园徐萍团队在 Mol Plant 发表论文 “Multi-Omics Analyses of Two Leonurus Species Illuminate Leonurine Biosynthesis and Its Evolution” 。
该研究首次报道了两个益母草属植物的基因组，并运用多组学技术深入研究了益母草属特有活性物质益母草碱的生物合成机制，揭示了这一天然产物在唇形目植物中的演化历程。活性物质在植物体中的合成，必然有一个 “ 植物工厂 ” 。为了研究益母草碱的生物合成途径，研究团队对两种益母草属植物进行了基因组测序，分别是益母草（ L. japonicus ）和细叶益母草（ L. sibiricus ）。这两种植物亲缘关系密切、形态相似，但一个能产生大量益母草碱，另一个却几乎不含益母草碱。这一对物种成为了益母草碱合成极好的研究对象。通过对这一对物种的比较基因组学、转录组学和代谢组学的关联分析，研究团队揭示了益母草碱合成路径，并确定了关键的候选基因，筛选和鉴定了合成途径中的几个关键酶，包括精氨酸脱羧酶（ ADC ）、 UDP- 葡萄糖基转移酶（ UGT ）以及丝氨酸羧肽酶样（ SCPL ）酰基转移酶。
实验证实，生物体内常见的精氨酸，经过几个步骤，最终成为了可作为药物的益母草碱：精氨酸首先经过 ADC 的催化生成胍丁胺，而后经过胺氧化、醛还原等步骤生成胍丁醇。同时，丁香酸经 UGT 的活化形成丁香酰葡萄糖（ SA-Glc ）。胍丁醇和丁香酰葡萄糖在 SCPL 的催化下，共同合成益母草碱。本研究还定位了益母草碱在细胞中合成的关键位置：对这三个关键酶进行的亚细胞定位分析显示，益母草碱的前体物质可能在细胞质中合成，而最后的合成步骤则发生在液泡中。
那么，生产益母草碱这样一种全新的植物产品的 “ 植物工厂 ” ，是怎样在益母草中出现的呢？本研究结果同时揭示了这一谜题：在益母草碱的生物合成途径中存在一个由 UGT 和 SCPL 基因组成的基因簇，该基因簇在唇形目植物芝麻、丹参、黄芩和益母草中均存在。 UGT 和 SCPL 的基因扩增以及 SCPL 的新功能化共同决定了益母草碱在益母草中的特异合成和积累，换句话说，这些基因簇，在益母草中发挥了新的作用，就像一座老旧的 “ 绿色工厂 ” 通过转产新的产品，发挥了新的功能。在这一发现为益母草碱的产生及其进化轨迹提供了重要的见解。
该研究利用多组学和多系统生化实验，成功从头构建了益母草碱的生物合成途径，揭示了益母草碱在植物体中的合成之谜。这一研究成果也为益母草碱的绿色、高效生物合成奠定了坚实的基础，有望在未来推动益母草和益母草碱的开发和利用，使得这一天然代谢产物能为人类健康更好地服务。
辰山植物园科研助理李鹏、颜梦晓、刘盼和已毕业研究生杨丹杰为本文共同第一作者，生物碱代谢研究组组长徐萍为通讯作者。（植物代谢研究）

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【中药资源】 Physiologia Plantarum （ IF 6.4 ）广州中医药大学詹若挺 / 陈立凯团队揭示广藿香醇合酶互作蛋白及其调控广藿香质量成分生物合成关键机制

近期，广州中医药大学詹若挺 / 陈立凯团队在 Physiologia Plantarum 发表研究论文 “PcENO3 interacts with patchoulol synthase to positively affect the enzymatic activity and patchoulol biosynthesis in Pogostemon cablin” 。
广藿香醇合成酶（ Patchoulol synthase,PTS ）是广藿香油形成过程的关键限速酶 , 催化倍半萜前体法尼基焦磷酸转化形成包括广藿香醇在内的多达 10 多种不同的倍半萜化合物，尤其以广藿香醇的含量最高。前期多数研究大多局限于转录因子参与 patchoulol synthase 基因转录调控层面，多种转录因子往往结合到基因启动子的上游调控区特异识别序列，激活特定次生代谢产物系列合成酶的协同表达，有效地促进目标次生代谢产物的合成。然而，广藿香醇合成酶是否受到某些结合蛋白的作用，直接影响酶的生物活性和理化性质？目前尚缺乏蛋白 - 蛋白互作的深层次研究。
在这项研究中，研究人员从广藿香中鉴定并表征了一个烯醇化酶蛋白 PcENO3 ，该蛋白是拟南芥 ENO3 的同源蛋白。体外酶活性实验表明， PcENO3 和 PcPTS 的混合物催化 E,E- FPP 生成的广藿香醇含量 (0.53±0.09 μg/mL) 比单独孵育 PcPTS(0.34±0.00 μg/mL) 相比提高了 55.8% ，表明 PcENO3 与 PcPTS 互作后提高了 PcPTS 体外酶催化活性。此外，在广藿香叶中进行病毒诱导的 PcENO3 基因沉默 (VIGS) 实验，结果显示 pTRV2-PcENO3 组的广藿香醇含量 (0.65±0.02 mg/g FW) 显著低于对照组 (1.05±0.11 mg/g FW) ，降低了 38.1% ，这表明病毒诱导的 PcENO3 沉默降低了广藿香醇的生物合成。
综上所述，该研究发现 PcPTS 结合蛋白 PcENO3 在广藿香醇生物合成中的作用，首次揭示药效成分生物合成过程中，互作蛋白直接改变合成酶活性进而调控质量的全新的蛋白 - 蛋白调控机制，为药效成分的生物合成和药材质量调控提供科学依据和全新的思路。
广州中医药大学在读博士生吴带娣为本文的第一作者。该研究得到了广东省自然科学基金项目、广东省重点领域研发计划、广东省南药种业创新园项目、国家自然科学基金项目、云浮市中医药 ( 南药 ) 产业创新团队项目及广东省现代农业产业技术体系南药创新团队项目资助。（ Physiologia Plantarum ）

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【中药药理】 Gastroenterology （ IF= 29.4 ）香港中文大学于君团队在国际顶刊发表最新成果：揭示片仔癀可抑制结直肠癌的发生发展

最近，香港中文大学于君团队等多个单位合作，在 Gastroenterology （ IF= 29.4 ）中发表，题为 “Traditional Medicine Pien Tze Huang Suppresses Colorectal Tumorigenesis Through Restoring Gut Microbiota and Metabolites” 的最新研究成果。该成果揭示了片仔癀可控制肠道微生物群和代谢物向更有利的方向发展，改善肠道屏障功能，抑制致癌和促炎途径，从而抑制结直肠癌的发生。
片仔癀 (PZH) 是一种公认的传统药物，对炎症和癌症有有益的作用。我们旨在探讨 PZH 通过调节肠道微生物群对结直肠癌 (CRC) 的化学预防作用。采用偶氮氧甲烷加硫酸葡聚糖钠处理和 Apcmin/+ 小鼠加 PZH (270 mg/kg 和 540 mg/kg) 分别建立 CRC 小鼠模型。采用肠通透性试验和透射电镜法测定肠屏障功能。分别采用宏基因组测序和液相色谱质谱分析粪便微生物群和代谢物。无菌小鼠或抗生素治疗小鼠被用作微生物群消耗的模型。
PZH 对偶氮氧甲烷加葡聚糖硫酸钠处理小鼠和 Apcmin/+ 小鼠的结直肠肿瘤发生具有剂量依赖性。 PZH 处理改变了肠道微生物群的分布，益生菌木样假丁酸弧菌和灰泥真杆菌的丰度增加，而致病菌维氏气单胞菌、空肠弯曲杆菌、气促大肠杆菌和哈里胃杆菌的丰度减少。此外， PZH 增加了有益代谢产物牛磺酸和次牛磺酸、胆汁酸和不饱和脂肪酸，并显著恢复肠道屏障功能。转录组学分析显示， PZH 抑制 PI3K-Akt 、白细胞介素 -17 、肿瘤坏死因子和细胞因子趋化因子信号传导。值得注意的是， PZH 的化学预防作用涉及微生物依赖和非依赖机制。从 PZH 处理小鼠到无菌小鼠的粪便微生物群移植部分再现了 PZH 的化学预防作用。 PZH 成分人参皂苷 - f2 和人参皂苷 - re 对结直肠癌细胞和原代类器官有抑制作用， PZH 对偶氮氧甲烷加葡聚糖硫酸钠处理无菌小鼠的肿瘤发生也有抑制作用。 PZH 控制肠道微生物群和代谢物向更有利的方向发展，改善肠道屏障功能，抑制致癌和促炎途径，从而抑制结直肠癌的发生。

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【中药药理】 Cell Rep （ IF 8.8 ）南京医科大学公共卫生学院钱旭教授团队揭示槲皮素增强非小细胞肺癌靶向治疗的潜在价值

近期，南京医科大学公共卫生学院钱旭教授团队在 Cell Rep 发表论文 Inhibiting G6PD by quercetin promotes degradation of EGFR T790M mutation 。
他们发现天然植物化学物 —— 槲皮素，对携带 EGFRT790M 突变的 NSCLC 有着更强的生长抑制作用。槲皮素可以靶向抑制葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶（ G6PD ）的活性，导致 NADPH 水平下降，使蛋氨酸还原酶 A （ MsrA ）无足够还原力还原 EGFRT790M  上 M790 氧化，而导致 EGFR 降解。重要的是，槲皮素具有协同增效 Gefitinib 治疗 NSCLC 的能力。 G6PD 是磷酸戊糖途径氧化阶段的第一个限速酶，可以催化葡萄糖 -6- 磷酸（ G6P ）脱氢，并将 NADP+ 还原成 NADPH 。 EGFR T790M 突变的 NSCLC 细胞中，可发生 M790 蛋氨酸氧化致 EGFRT790M 降解的现象，而 MsrA 以 NADPH 为还原力还原被氧化的 M790 ，使 EGFRT790M 避免被降解。该项研究通过「转糖苷酶促反应」和「点击化学」联合的筛选方案、 MST 和 SPR 的分子互作分析和分子模拟对接等实验发现，槲皮素可以与 G6PD 蛋白直接结合，并通过竞争 NADP+ 催化结构域的结合位点抑制 G6PD 酶活，进而导致细胞内 NADPH 水平降低，使 MsrA 没有足够的 NADPH 作为还原力去还原氧化的 M790 ，致使 EGFRT790M 被降解。并且，该团队还证实，在携带 EGFRT790M 杂合突变的 NSCLC 中， Gefitinib 与槲皮素联合使用能产生显著的协同疗效。
代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常体细胞的显著特征之一，也是肿瘤细胞形成耐药性的重要内在驱动因素。该研究发现， G6PD 在肺癌组织中高表达，并且与不良预后相关。该团队对 NSCLC 对临床样本分析还发现， EGFRT790M 阳性患者肿瘤组织中存在更高水平的 G6PD 蛋白，且高 G6PD 蛋白水平预示着 EGFRT790M 突变在 TKIs 治疗期间更早地出现。体内外模拟 EGFRT790M 突变形成的实验证实，槲皮素通过靶向抑制 G6PD 酶活，可有效延缓 Gefitinib 治疗期间 EGFRT790M 突变产生，增强 Gefitinib 的疗效。
综上，该研究明确了槲皮素对 EGFRT790M 突变类型的 NSCLC 治疗中的具体分子靶点和作用机制，提示槲皮素可作为克服 NSCLC 的 EGFR-TKIs 治疗期间由于 EGFRT790M 突变产生耐药的辅助治疗制剂。（如沐风科研）

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【中药药理】 CJNM （ IF 4.6 ）湖南中医药大学李玲：通过网络药理学及实验探究麻杏石甘汤治疗流感相关机制

近期，湖南中医药大学李玲在 CJNM 发表研究论文 Network pharmacology and experimental validation of Maxing Shigan decoction in the treatment of influenza virus-induced ferroptosis 。流感是一种急性病毒性呼吸道感染。甲型流感病毒 (IAV) 已被发现可激活多种程序性细胞死亡途径，包括铁死亡。目前，人们对流感病毒如何在宿主细胞中诱导铁死亡知之甚少。
中医药历史悠久，临床实践广泛，麻杏石甘汤 (MXSGD) 源自东汉医圣张仲景的《伤寒论》，该方依邪热在肺之理，导宣肺清气之法。方中麻黄辛温发散而宣肺，生石膏辛甘大寒而清泄肺热，两药合用温寒相制，相反相成，既祛除致病之因，又调理肺之宣发功能，共为君药；杏仁味苦能降利肺气，与麻黄配伍则宣降相因，顺应肺主宣肃之功能特点而增加平喘作用；与石膏配伍则清肃协同，加强清泄肺热之功能，是为臣药；炙甘草益气和中，调和诸药，是为佐药。四药合用，共成辛凉疏表，清肺平喘之功效。现代药理研究表明：该方具有镇咳、祛痰、平喘、解热、抗炎、抗病毒等作用，广泛用于流感、病毒性肺炎、支气管炎等多种疾病的临床治疗。
本研究基于网络药理学，预测了 MXSGD 对 IAV 诱导的铁死亡的作用机制，发现该过程与细胞成分、分子功能及多种信号通路有关，其中缺氧诱导因子 -1(HIF-1) 信号通路发挥重要作用。随后，通过体外细胞实验构建小鼠肺上皮 (MLE-12) 细胞流感病毒性损伤模型，发现 IAV 感染诱导细胞铁死亡，其特征是线粒体损伤，活性氧 (ROS) 释放增加，总铁和铁离子含量增加，铁死亡核心调控子重组谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 失活，酰基辅酶 a 合成酶长链家族成员 4 (ACSL4) 表达增加，且与缺氧诱导因子 -1α (HIF-1α) 、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 在 HIF-1 信号通路激活有关。经 MXSGD 处理后，细胞线粒体损伤得到有效改善，总铁和亚铁离子的释放以及 ROS 的产生均得到有效抑制，以及 GPX4 活性增加， ACSL4 表达下调。最后，通过动物实验进一步证明， MXSGD 能有效缓解 IAV 感染小鼠的肺充血、水肿和炎症，抑制肺组织中铁死亡相关蛋白的表达和 HIF-1 信号通路的激活。
综上所述，本研究基于网络药理学预测，通过体内和体外实验验证了 MXSGD 可能通过维持氧化还原稳态，增强抗氧化作用，从而抑制细胞铁死亡，减轻 IAV 感染引起的肺损伤，本研究结果有望为中医预防流感提供新的思路。

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【热点综述】 CJNM （ IF 4.6 ）中国医科大学附属盛京医院丁洋：中草药治疗肝纤维化的潜力及作用机制

近期，中国医科大学附属盛京医院丁洋在 CJNM 第 9 期发表综述 Therapeutic potential and mechanism of Chinese herbal medicines in treating fibrotic liver disease 。
肝纤维化是一种以瘢痕组织取代正常肝组织的进行性病理过程，其特征是细胞外基质（ ECM ）蛋白对损伤或疾病的过度积累。肝星状细胞（ HSCs ）是一种间充质细胞群体，占肝脏细胞总数的 15% ，星状细胞的激活是进行性肝纤维化的主要转变。在生理条件下，静止的 HSC 位于肝细胞和肝窦内皮细胞（ LSEC ）之间的窦周空间（ Diss 空间）。肝损伤后， HSC 从静止状态活化，最终获得肌成纤维细胞样表型。在纤维化肝脏中，活化的 HSC 分化为具有增殖性、迁移性和收缩性的肌成纤维细胞，促进纤维化相关因子的转录和分泌，并分泌 ECM 蛋白（包括胶原蛋白、 α- 平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白和组织抑制剂金属蛋白酶 1 ），这些蛋白积聚在 Diss 间隙并形成疤痕。
目前，靶向抑制 HSC 活化是治疗肝纤维化的主要方法。研究发现，中草药可以通过调节各种介质和信号通路来抑制 HSC 的激活，包括生长因子 -β （ TGF-β ） /Smad 通路、炎症相关通路、细胞凋亡、自噬和 Notch 信号通路。
在这篇综述中，基于过去十年的研究，描述了中药在治疗肝纤维化中的作用，这些研究涉及生长因子 -β （ TGF-β ） /Smad 通路、炎症相关通路、细胞凋亡、自噬和 Notch 信号通路等。其中，抑制星状细胞活化被认为是最常见的机制。除此之外，在慢性肝病中，新出现的证据表明，活化的 HSC 并不是肝纤维化过程中的唯一关键参与者；肝细胞损伤或上皮 - 间充质转化（ EMT ）可能参与这一过程。长期肝细胞损伤可能导致纤维化和肝硬化，但肝脏有能力在损伤后通过肝细胞增殖进行再生和修复。因此，预防肝细胞损伤、逆转肝细胞 EMT 和促进肝细胞增殖是治疗肝纤维化的主要靶点。四逆散是一种常见的中药制剂，经常用于治疗肝炎和非酒精性脂肪肝等疾病。实验数据表明，四逆散、党参、扶正化瘀复方均可改善 CCl4 诱导的肝纤维化大鼠肝组织中的胶原沉积和细胞凋亡。
LSEC 毛细血管化也是肝纤维化起源和发展的重要机制。因此，抗血管生成被认为是纤维化治疗的靶点。姜黄醇是姜黄属植物的主要活性成分，可能具有逆转肝纤维化初期和晚期的潜在疗效。姜黄素除了抑制 HSC 的活性外，还通过抑制 LSEC 的毛细管作用发挥抗纤维化作用。
由于肝脏和肠道之间的解剖关系，肠道微生物群代谢产物对肝脏的影响在肝病的病因中非常重要。许多中草药已被证明通过调节肠道菌群、抑制肠道屏障功能障碍和通过肝肠轴保护肝脏来保护肝脏。因此，肠肝轴也是治疗肝纤维化的一个重要焦点。近年来，越来越多的中药被证明可以通过影响肠道菌群的数量和分布来治疗肝纤维化。蓝莓（越橘属）（ BB ）是一种开花植物，含有花青素、多酚和类黄酮。由于其抗氧化能力， BB 可以减少细胞外基质胶原的积累，减少肝细胞损伤和脂质过氧化，并防止肝纤维化。尽管中药可以通过调节细菌数量和维持肠道菌群稳态来预防肝纤维化的发病机制，但目前还没有相应的临床研究。
调节代谢也是中药治疗肝纤维化的靶点。黄芪汤可以减轻 DMN 诱导的肝纤维化，可能与调节胆汁酸代谢酶，胆汁酸合成有关。茵陈蒿汤通过调节 TGF-β1/Smad/Erk 信号转导，抑制鹅去氧胆酸诱导的 HSC 增殖和活化，从而发挥抗纤维化作用。重楼中的主要活性成分 — 重楼皂苷（ RPS ）的抗纤维化机制包括抗氧化、抗细胞凋亡和调节代谢紊乱，包括降低脂质氧化，以及调节 TCA 循环、碳水化合物和氨基酸代谢。
作为数千年来发展起来的古老智慧的集合，中药含有不同的活性成分，是治疗肝纤维化等肝病的独特治疗方法。近年来，肝纤维化的治疗已从减少炎症反应的单一治疗发展到多模式治疗。中药具有多靶点、多途径、作用机制复杂等特点，在治疗肝纤维化方面具有很大优势。中药可能通过同时影响多个靶点和多个途径产生抗纤维化活性。这篇综述为阐明抗肝纤维化的作用机制提供了新的见解。

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