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纳米能源所李舟/罗聃与合作者《Nat. Commun.》:电辅助剂 - 基于摩擦纳米发电机的微针给药系统用于改善表皮生长因子药效

时间:2022-11-19 来源: 浏览:

纳米能源所李舟/罗聃与合作者《Nat. Commun.》:电辅助剂 - 基于摩擦纳米发电机的微针给药系统用于改善表皮生长因子药效

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表皮生长因子(EGF)是一种促进伤口愈合的优秀药物,然而传统的EGF给药方式面临以下药效学挑战。首先由于EGF分子量较大,临床常用的乳膏局部给药方式难以使EGF穿透表皮并到达真皮组织;虽然EGF可以通过注射方式经皮给药,但该给药方式易增加感染风险,同时患者也会因疼痛会降低依从性。其次,EGF在体内的稳定性较低;体内丰富的谷胱甘肽(GSH)可打开EGF结构的二硫键,导致EGF失活。最后,长期使用EGF刺激会导致受体脱敏,极大地阻碍了EGFR信号通路的激活。

 

针对以上问题, 中科院北京纳米能源与系统研究所李舟、罗聃团队与第三军医大学西南医院张家平主任 开发了一种基于微针的自供电经皮电刺激系统 (mn-STESS) 通过将滑动式摩擦纳米发电机与两段式微针释药贴片结合,在多个层面实现了对 EGF 药效学的改善。 mn-STESS 可利用微针刺穿角质层,并将 EGF 递送至真皮层中;更重要的是, mn-STESS 中整合的摩擦纳米发电机将手指滑动的机械能转化为电能,并通过微针施加经皮电刺激。 mn-STESS 施加的电刺激可以作为 EGF 辅助剂 :不仅抑制了 GSH EGF 的还原;同时上调了表皮细胞中 EGF 受体 (EGFR) 的表达,成功 改善 了受体脱敏问题。该工作证明了基于自供电装置的电辅助剂 在改善药物药效方面具有巨大的应用前景,为传统药物创造了全新的联合治疗策略。 相关研究成果以 Improved pharmacodynamics of epidermal growth factor via microneedles-based self-powered transcutaneous electrical stimulation 为题在线发表于 自然 - 通讯》( Nature Communications )。
基于微针的自供电经皮电刺激系统 (mn-STESS) 两段式复合微针 (CMNP) 与独立式 - 滑动摩擦纳米发电机 (sf-TENG) 构成。其中 sf-TENG 可以将手指滑动产生的机械能转化为电能 CMNP 尖端 为交联明胶 - 透明质酸微针 (cGel-cHA MNs) ,用于包载 EGF 下端 为具有金属涂层的导电 微针 贴片 (PLA-Au MNP) 介导 sf-TENG 产生的电流 施加经皮电刺激。 mn-STESS 的结构如图1所示。
 

1 mn-STESS 设计和 CMNP 性能测试
当手指 以正常的频率 sf-TENG 表面 滑动时, PLA-Au MNP (电极层)的 表面 电荷分布会发生变化 输出的 开路电压 V OC 、短路电流 I SC 、短路转移电荷 Q SC )分别约为 20 V 1 μA 11 nC 如图 2 所示。
 

2 sf-TENG 结构及电学输出
通过调节 cGel 的交联度和 cHA 微粒的含量 mn-STESS 可在体内实现 24 h 持续释放 EGF 。实验亦证实在 mn-STESS 电刺激的作用下, EGF 的还原被显著抑制。 分子动力学模拟 揭示其潜在机制: mn-STESS 产生的 电场提升了 GSH 的扩散系数 几乎不影响 EGF 的运动速率, 从而 导致 EGF GSH 的分子间距离显著增加,降 低了二者发生反应的几 (如图 3 所示)。
 

3 mn-STESS 体外和体内给药
研究 进一步显示 mn-STESS 产生的电刺激 还可 增强 细胞 EGFR 的表达 EGF 单独给药组显示 HaCaT 细胞的 EGFR 表达水平 降低 ,证实了在 EGF 长期刺激下 发生了 严重 的受体 脱敏现象。 然而 mn-STESS 组通过施加电刺激成功上调了 EGFR 的表达, 改善了受体脱敏现象(如图 4 所示) 小鼠全层皮肤创面模型进一步证实了 mn-STESS 可有效改善 EGF 药效,从而显著促进伤口愈合。
 

电刺激与 EGF 协同作用对 HaCaT 细胞
由此可见,针对 EGF 面临的药效学挑战, mn-STESS 系统实现了逐一化解(如图 5 所示):( 1 mn-STESS 以微创的方式持续透皮递送 EGF 提高药物的渗透性和利用率。 2 mn-STESS 通过产生的电场促进 GSH 的扩散,从而抑制了其对 EGF 的还原,维持药物稳定性。( 3 mn-STESS 施加的自供电刺激上调 EGFR 的表达,从而补偿在使用 EGF 过程中产生的受体脱敏现象,并进一步激活 EGFR 信号通路。该工作证实了基于自供电装置的“电辅助剂”在改善药物药效方面具有巨大的应用前景,为人类克服经典药物的耐受性提供了一种潜在的解决方案。

5 mn-STESS 改善 EGF 的药效
中科院北京纳米能源与系统研究所 杨圆 博士和 罗瑞增 博士生为论文共同第一作者, 中科院北京纳米能源与系统研究所 李舟 研究员 罗聃 研究员以及第三军医大学西南医院 张家平 主任为论文共同通讯作者。中科院北京纳米能源与系统研究所王中林院士为本论文的研究工作提供了重要的指导和帮助。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、北京市自然科学基金和军队医学科技青年培养计划优秀项目的资助。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41467-022-34716-5

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