药物合成工艺——药物晶型
药物合成工艺——药物晶型
PREP_2019
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绿/色/制/药/
药物晶型
Drug crystal form
前言：
近年来，仿制药研发正如火如荼地进行着，而晶型的研发也被纳入了体外评价的一项质量考察指标。2015版中国药典9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则中也提出了“优势晶型”的说法。新药在研发过程中也是力求优势晶型，并进行化合物晶型专利保护。不同原料药的晶型不同可能会导致药物无效，因此原料药的合成工艺更是需要对药物晶型进行研究。
○ 何为晶型 ○
物质的状态可以有多种描述方式，固体药物的存在状态，除了以外观形状，颜色和状态进行大体描述外，专业的描述方法是应用不同 检测技术 获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。药物的晶型包括 盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和 溶剂合物 等。
药物晶型
○ 晶型为何 ○
同一种药物在不同晶型中，外观、溶解度、 溶出度 、生物有效性等方面可能存在显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。 药物 多晶型现象 是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一 ，对于多晶型的药物进行研发以或审评时，药物晶型分析受到特别的关注，药物晶型是原料药研究最后一环，也是最为关键一环。
药物晶型
○ 药物晶型研究意义 ○
药物晶型研究的重要性主要从技术、专利申报和相关机构监管三个层面体现。 技术层面 ，药物的晶型决定药品质量，药物疗效和安全，生产开发的前提保障。 专利层面 ，药物晶型专利构成了新药知识产权保护的关键环节，同时也是仿制药突破的主战场。在 监管层面 ，ICH、FDA和NMPA等机构均对晶型研究制定了明确的指导原则。
新药研发过程是一个复杂的系统性工程，其间各个阶段环环相扣，具体需要解决的问题也各不相同，而药物晶型的研究会贯穿整个新药研究过程，下图为药物研发的不同阶段晶型研究会呈现出不同的形式和内容。
药物晶型
○ 药物晶型转变 ○
下图为 那格列奈 的多晶型及相互转化，那格列奈存在B、H、X2、S4种晶型。在温度的影响下四种晶型可能会发生转化。从动物药效实验表明，葡萄糖引起的高血糖，S型降血糖的作用优于H型。四氧嘧啶引起的糖尿病，S型和H型都没有降糖作用。
药物晶型
○ 药物晶型转晶影响因素 ○
（1）溶剂种类： 溶剂介导的转晶过程受到溶剂、温度、水含量等多因素的影响, 其中首要的因素是结晶的溶剂。在药物结晶过程中，溶液结晶是最常见的方式，通常是在同一溶剂不同温度下结晶，或者在两种极性差异的溶剂中结晶，实验发现两种方式会有不同的晶型。
（2）温度： 温度的改变导致固体药物分子晶格能变化从而引发晶型转变。
（3）研磨： 将药物进行研磨时也会引起药物晶型发生转变，如加巴喷丁，具有晶型I、晶型II、晶型III及晶型IV，对四种晶型进行研磨，均发生了晶型转变。晶型I经过研磨脱水，转变为晶型II，继续研磨依次转变为晶型III、晶型IV。
（4）制备过程： 压片过程中，原料药压缩产生的热量使药物多晶型的能量发生变化引起晶型转变。如氯磺丙脲，对晶型A进行压片，将会转为晶型C和无定型，对晶型C进行压片，将会转化为晶型A和无定型。
此外，体内代谢，辅料种类等方式同样也会引起晶型转晶。
药物晶型
○ 晶型的表征与定量 ○
晶型的检测分析技术是探究晶型成因、了解晶型生产的本质途径，定性方法可以根据不同晶型的特征鉴别差异，通常会将各种技术（PXRD，拉曼光谱法，DSC、TGA、DVS、偏光显微镜）联合使用，相互补充，以达到全面的认识。
晶体学相关技术
代表：粉末X射线衍射(XRPD)、单晶X射线衍射(SCXRD)
用途：晶型的鉴别和晶体结构解析
光谱类技术
代表：红外(IR)、拉曼(Raman)、固体核磁(ssNMR)、X射线光电子能谱(XPS)
用途：辅助晶型鉴别，以及晶体中局部结构的表征
显微类技术
代表：偏光显微镜(PLM)、电子显微镜(EM)、原子力显微镜(AFM)
用途：固体颗粒的形貌表征，也可辅助晶型鉴别
热分析技术
代表：差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)、热机械分析(TMA）
用途：表征药物固态的热性质，可辅助晶型鉴别
其他表征技术
粒度分布(PSD)：固体颗粒的粒径分布表征
卡尔费休水分测定(KF)：准确检测样品中的水分含量
比表面积测试(BET)：样品的孔隙率
药物晶型
2024基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班
时间： 03月15日-17日
地点：杭州市
课程概述
药物分析方法的建立和应用是药物研发和 质量控制分析 的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为 此， 我们定于 202 4 年 03 月 15 日 -17 日 在杭州 市 举办 “ 基于中美药典及 ICH 指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班 ”，
课程时间安排
03月16日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于中美药典与
ICH
指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析
一、如何依据中美欧药典及
ICH
指导原则确定质量标准研究内容
1
制剂通则规定及制剂特性要求
2
质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系
二、如何依据中美药典与
ICH
指导原则建立分析方法
1
根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标
2
原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制
3QbD
分析方法设计与产品质量控制
4
原料药和制剂特性品质的建立
三、如何依据中美药典与
ICH
指导原则确定质量标准的项目及限度
1
残留溶剂限度控制及限度制定依据
2
杂质和降解产物的控制及限度设置
3
举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等
四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准
1.
不同研发阶段的质量标准制订关注点
2.
依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准
3.2020
版药典中关于色谱法新体例格式解读等
4.
实例说明质量标准叙述中应注意的问题
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家， CFDA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近 30 年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
03月17日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于
ICH
指导原则
的分析方法
开发
验证
一、
ICHQ14分析方法开发要求细读与启示
1）
引言
-Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益
；
2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；
3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理 ；
4）分析方法耐用性和参数范围的评价 ；
5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；
6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；
7）开发多变量分析方法
8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑
9）分析方法相关信息的提交
10）实例分析
例
1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量
例
2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量
二
、基于
USP与ICH的分析方法验证
1)
方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法
2)
分析方法验证的主要内容及关键要点
1专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2准确度实验设计原则和可接受标准
3精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和
定量限
的评估
5方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
3）
《分析方法确认指导原则》解读
4）
《分析方法转移指导原则》解读
主讲人：王老师 原省药检验院副院长、主任药师
会务费
会务费： 1200 元 /人 ， 包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531（微信同号）
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会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 杭州 | 3 月15-17日 | 【杭州】药品质量标准建立与分析方法开发验证 |
| 线上 | 3 月15-16日 | 【线上】药品研发质量管理体系七大模块从建立到落地实施 |
| 线上 | 3 月16-17日 | 【线上】从IND、NDA到商品化生产生命全周期的质量标准与方法验证全解析 |
| 线上 | 3 月20-22日 | 【杭州】MAH委托生产合规管理及能力提升实操 |
| 线上 | 3 月22-24日 | 【杭州】质量负责人/质量受权人（QP） |
| 线上 | 3 月28-29日 | 【线上】临床试验数据管理 |
| 杭州 | 3 月28-30日 | 【杭州】 新药原料药工艺研发及放大 ——工艺稳健性和速度与质量 |
| 线上 | 3 月30-31日 | 【线上】化药工艺开发CQA及CPP评估实操演练 |
| 线上 | 4 月06-07日 | 【线上】 抗体偶联药物(ADC)工艺开发、放大及工艺验证和应用实战经验 |
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