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【有机】Angew：光促进的去芳构化构筑桥环化合物

时间：2023-12-12 来源： 浏览：

【有机】Angew：光促进的去芳构化构筑桥环化合物

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桥联苯并氮杂环 作为一种重要骨架，广泛存在于是许多天然产物和生物活性分子中，引起了化学家越来越多的关注。然而，由于在合成方面大都面临着底物需要预修饰、合成步骤冗长以及原子经济性差等诸多问题，限制了这些有价值的桥环体系的开发。近些年来，尽管光促进的去芳构化已经取得长足发展，但大部分的反应都局限于富电子的芳香化合物，如吲哚、苯酚及吡咯类似物等。然而对于缺电子的芳烃的去芳构化反应还有待开发。此外，由于难以控制的反应位点和立体选择性等问题，使得分子间的去芳构化反应面临巨大挑战。近日， 中国科学院大连化学物理研究所陈庆安/华中科技大学袁伟明 团队发展一种 新型的、多样性的分子间的光促进的去芳构化构筑桥环化合物方法 （图1）。

图1. 光促进的去芳构化构筑桥环化合物
前期Curran等人开发了一种光促进的缺电子的芳烃的分子间的去芳构化反应，实现了芳香化合物的1,4-氢官能团化。上海有机所游书力院士等人报道了一种分子间的串联的1,2-氢烷基化去芳构化/环化反应，成功实现了 β -萘酯的内酰胺融合的1,2-氢烷基化反应。受前人工作启发以及课题组在烯烃转化和光催化的胺烷基化反应研究。作者开发了一种 分子间的去芳构化反应 ，通过调控反应条件（ 碱促进 和 光促进 ）的分子间胺环化过程，成功实现了 桥连苯并氮杂环的非对映选择性合成 。此外，作者通过一锅串联的胺羟基化和进一步溴化也成功实现了分子骨架的功能化修饰（图1）。
首先，作者以1-萘甲酸甲酯 1a 和 N -苯基甘氨酸 2a 作为模板底物，通过优化发现，该反应以4CzIPN为最优的光催化剂， Na 2 CO 3 为最优碱，随后加入 Cs 2 CO 3 促进异构化和Michael加成。 当体系中加入DBU时，能够得到异构化产物 4a 。随后通过调控反应条件（碱促进和光促进），作者成功分离到了两种非对映异构体 5a 和 5a’ 。作者还探索了异构化产物 4a 和 O 2 的反应，成功得到了胺羟基化的产物 7a 和进一步溴化的产物 8a ，这极大的增加了目标分子的官能团多样性（图2）。

图2. 反应条件优化
随后，作者对一锅法反应的底物适用范围进行了考察。各种1-萘酯及 N -芳基甘氨酸均能适用该催化体系，得到相应的目标化合物。此外，分离的异构化产物 4 能够进一步转化为高度官能化的桥环化合物（图3和图4）。

图3. 一锅法底物范围

图4. 多样性转化的底物范围
基于机理实验和相关的文献报道，作者推测了可能的实验机理（图5）。该反应经历了 光催化1,4-氢胺烷基化、碱促进烯烃异构化及分子内氢胺化 历程。激发态的光敏剂PC*被化合物 2 还原生成P C • – 和 N -芳基甘氨酸自由基阳离子 A 。随后的去质子和释放C O 2 产生 α -胺基自由基 B 。中间体 B 对化合物 1 进行Giese加成形成自由基中间体 C ，进一步的还原和质子化产成1,4-氢烷基化产物 3 。在碱的作用下， 3 能够进一步异构化成更稳定的化合物 4 。最后，在不同的反应条件下，化合物 4 能够转化成多种官能团修饰的目标化合物。

图5. 反应机理
同时作者也进行了一系列的转化实验验证该反应的实用性（图6）。其中，作者通过将 N 上芳基转化成PMP基团，成功分离得到芳基移除再经Ts保护的产物，极大地增加了该方法的适用性。

图6. 转化实验
总之，中国科学院大连化学物理研究所 陈庆安 /华中科技大学 袁伟明 团队利用光促进去芳构化反应，成功实现了多样性的桥连苯并氮杂环化合物的合成。机理研究表明，该反应是经历光催化的1,4-氢胺烷基化、碱促进的烯烃异构化和分子内氢胺化串联过程。进一步的合成转化证实了该反应的巨大应用潜力。
相关研究成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. ，大连化物所 陈庆安 研究员与华中科技大学 袁伟明 研究员为共同通讯作者，大连化物所博士后 宋婷婷 为文章第一作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Construction of Bridged Benzazepines via Photo-Induced Dearomatization
Ting-Ting Song, Yong-Kang Mei, Yan Liu, Xiao-Yu Wang, Shi-Yu Guo, Ding-Wei Ji, Boshun Wan, Weiming Yuan,* and Qing-An Chen*
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , DOI: 10.1002/anie.202314304
课题组简介
陈庆安课题组，中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等9位工作人员和21位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。
课题组（http://www.lbcs.dicp.ac.cn/）常年招聘青年研究员、副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。具体待遇和要求请见课题组组页。
导师简介
陈庆安研究员 ，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。自开展独立研究工作以来，以通讯作者先后在国际权威期刊上发表研究论文40多篇，包括 Nature Catal .（1篇）、 Nature Chem. （1篇）、 Nature Commun. （4篇）、 J. Am. Chem. Soc. （1篇）、 Angew. Chem. Int. Ed. （9篇）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二）。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。
https://www.x-mol.com/groups/qachen
袁伟明研究员 ，华中科技大学化学与化工学院研究员，博士生导师，入选“湖北省百人计划”和“武汉黄鹤英才青年人才计划”。2014年博士毕业于华东师范大学，师从麻生明院士；2014.9-2018.10年先后在瑞典斯德哥尔摩大学K. J. Szabo教授课题组和德国柏林工业大学M. Oestreich教授课题组开展博士后研究；2018年底加入华中科技大学化学与化工学院开展独立科研。目前研究兴趣在可见光/过渡金属协同催化自由基偶联反应，不对称自由基化学。以通讯作者在 J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.; Chem. Catal. 等期刊上发表多篇学术论文。

https://www.x-mol.com/university/faculty/327151
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