分子百科︱原料药之尼麦角林！

今天将为大家介绍一种原料药分子—尼麦角林，又名脑通，英文名:Nicergoline。它最初是由意大利制药公司SIFAP（Società Italiana Farmaci Antiblastici e Protettivi）于1964年开发的，主要用于治疗血管性老年痴呆症。尼麦角林是一种半合成的药物，由麦角新碱（Ergotamine）经过化学修饰得到的。它具有血管扩张、脑血管扩张和抗血小板聚集等多种药理作用。它可以改善脑部血流量、增强脑细胞的代谢功能，从而缓解老年痴呆症等神经系统疾病的症状。其后的几十年里，逐渐被广泛应用于临床实践中。除了被用于治疗老年痴呆症、脑血管疾病、痴呆症等神经系统疾病。此外，它还被用于治疗晕厥、糖尿病等疾病，具有良好的临床疗效。直到20世纪80年代才在中国上市，因其见效快，无副反应作用，药效作用时间长，也被广受欢迎。

分子信息图|来源： IntSynth

尼麦角林其产品为白色或微黄色粉末，熔点：136-138℃。Nicergoline在水中的溶解度较低，但在乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂中溶解度较高。在常温下稳定性较高，但在高温、潮湿和光照条件下容易分解，失去药效。Nicergoline的pH值在中性范围内，约为7-8。其在紫外光谱上的吸收峰位于240-250nm处，而在红外光谱上的吸收峰主要位于3400-3200cm ^-1 和1650-1550cm ^-1 处。

分子信息图|来源： IntSynth

从1964年首次合成Nicergoline以来，其合成路径已经经历了多个阶段的发展。第一阶段：最初的合成方法是通过对麦角新碱进行氢化反应，得到羟基麦角新碱。然后，将羟基麦角新碱与苯甲酸甲酯进行酯化反应，得到苯甲酸酯化的产物。最后，通过将苯甲酸酯化产物进行加氢反应，得到Nicergoline。这种方法的缺点是产率较低。而后第二阶段在上述方法的基础上，研究人员发现可以将麦角新碱与苯甲酸酐直接反应，得到苯甲酰麦角新碱，再通过还原反应，将苯甲酰麦角新碱转化为Nicergoline。这种方法的优点是反应条件温和，产率较高。第三阶段：在上述方法的基础上，研究人员进一步改进了合成方法，使用氢氧化钠作为催化剂，将麦角新碱与苯甲酸直接酰化，得到苯甲酸酰化的产物。然后，通过还原反应，将苯甲酸酰化产物转化为Nicergoline。第四阶段：近年来，随着化学技术的不断发展，研究人员提出了一种新的合成方法，即通过羰基化合物和麦角新碱的缩合反应，制备Nicergoline。这种方法的优点是反应条件温和，产率高，且反应步骤较少。当然除此之外，还有其他的各种各样的合成方法如雨后春笋般出现，比如在摩熵IntSynth中查阅尼麦角林的合成中可以看到10种相关的合成路径可供查询参考。

分子信息图|来源： IntSynth

PART 04

药用机制

我们知道它在临床上可以被用来治疗多种疾病，那么它又是如何起到这些作用的呢？有研究表明：

1）尼麦角林具有受体亲和性，对 a1 肾上腺素能受体和 5-HT1A受体有高度亲和性，对a2受体和5-HT2受体有中等亲和性，对D1、 D2多巴胺能受体和M1、 M2胆碱能受体则有弱亲和性。动物实验表明，尼麦角林的受体拮抗活性具有扩张血管，降低血管阻力和增加血流量等作用。

2）调节神经递质：尼麦角林长期给药可显著提高老年大鼠海马、纹状体及大脑皮质区乙酰胆碱(ACh)水平，可能与其促进ACh合成与释放、增加胆碱乙酰转移酶活性及抑制乙酰胆碱酯酶等作用有关。另有文献报道，尼麦角林单剂量或长期给药可促进大脑皮质和纹状体区去甲肾上腺素及多巴胺等神经递质的转换而增加神经传导。

3）神经保护作用多种缺血/缺氧细胞模型和动物模型研究均证实尼麦角林具有抗氧化活性。另外，尼麦角林可促进脑源性神经营养因子合成，抑制胶质细胞释放炎症因子，从而起到保护脑细胞功能。

4）改善脑细胞代谢据有关文献调查显示，尼麦角林可通过抑制腺苷酸环化酶活性来提高机体ATP水平，从而增加脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用，改善脑细胞能量代谢。

5）抑制血小板聚集和抗血栓作用：研究发现，尼麦角林可改变血液流变学参数，明显降低全血低切比黏度、血浆比黏度和红细胞压积，增强红细胞变形能力以及抑制血小板聚集，这主要与尼麦角林抑制前列环素生成有关。

PART 05

购销之家

Nicergoline是一种非专利药物，因此有许多制药公司生产和销售它。目前在全球共有53家企业有生产该款原料药物，其统计图如下图所示。其中以美国生产商最多，其次是印度8家、英国7家、中国6家等。其中在中国被登记为原料药的有31家公司，其余分别登记为KRDMF、CEP、JPMF、USDMF类别。

数据来源：药融云原料药专版

如果想要小量购买，也可以到IntSynth平台查找相关的商品信息，具体如下所示。从下图可见尼麦角林的价格还是比较贵的，单克的价格达到将近2000元/g。不同购买量价格分布也不一样，具体还需要根据需求联系相关的厂家。

数据来源： IntSynth

参考来源：

1.维基百科

2.Intsynth数据库

3.胡建.尼麦角林的合成工艺研究[D]. 上海：上海应用技术大学，2020.

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