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中科院过程所闫学海研究员团队 Biomacromolecules：使用超分子抗菌肽水凝胶有效治疗幽门螺杆菌感染

时间：2024-02-22 来源： 浏览：

中科院过程所闫学海研究员团队 Biomacromolecules：使用超分子抗菌肽水凝胶有效治疗幽门螺杆菌感染

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2024年2月7日， 中国科学院过程工程研究所 闫学海研究员 和 袁成前副研究员 、 中国科学院生物物理研究所高利增研究员、 曼切斯特大学吕建仁教授 （共同通讯作 者）合作团队 的最新研究进展 ，以“ Effective Treatment of Helicobacter pylori Infection Using Supramolecular Antimicrobial Peptide Hydrogels" 为题 发 表在 Biomacromolecules 上。

    幽门螺杆菌可以在酸性环境中诱发各种胃部疾病，甚至导致胃癌，它的感染率 非常高。早期的幽门螺杆菌感染可以通过抗生素治疗，但抗生素不具备全面的免疫调节活性，长期使用抗生素还可能导致多药耐药细菌的发展，影响治疗的有效性。抗菌肽 （ AMPs ） 具有对抗耐药细菌的独特优势，因为它们能够快速破坏细菌的细胞膜，并具有抗炎 / 免疫调节性能。

    本文 开发了一种 AMP 水凝胶 C 12 -G(IIKK) 2 I-NH 2 （ C 12 G 2 ） ，可口服用于治疗幽门螺杆菌感染。 C 12 G 2 分子可以在 胃 酸性条件下释放，形成 α 螺旋结构，通过膜破坏机制快速杀死幽门螺杆菌 ，调节免疫反应，包括下调促炎细胞因子和上调抗炎细胞因子，从而提高治疗效果。 在酸性条件下（ pH=4 ）， C 12 G 2 水凝胶可以在 3 天内完全治愈 幽门螺杆菌感染。 ( 图 1 )
图 1.   使用自组装的 C 12 G 2 水凝胶治疗幽门螺杆菌感染示意图
    首先，选择两亲性 C 12 G 2 抗菌肽，并基于 PBS 制备了 C 12 G 2 水凝胶 ，浓度 5mg/ mL 。 CD 和红外光谱显示，溶液中  C 12 G 2 肽呈无规线团状， 与阴离子磷酸盐非共价结合，形成具有 β 折叠结构的超分子自组装状态 。 当 C 12 G 2 暴露在带负电表面活性剂或细菌膜上时，转变为 α- 螺旋结构。尽管 pH 的降低导致部分分子解聚，但 流变学测量显示其力学强度并未显著减小。  ( 图 2)
图 2.  C 12 G 2 水凝胶的制备与表征
    随后，在体外对 C 12 G 2 水凝胶和溶液的抗菌活性和细胞毒性进行了测试。 最小抑菌浓度（ MIC ）的结果显示，  C 12 G 2 水凝胶和溶液均以 8 μg·mL -1 的浓度抑制幽门螺杆菌。 通过 MTT 法测定了 C 12 G 2 对胃上皮细胞的细胞毒性，发现 自组装的 C 12 G 2 水凝胶的细胞毒性显著降低  。 尽管抗生素的 MIC 明显低于 C 12 G 2 抗菌肽，但在相同剂量下的杀菌速率较慢。 TEM 图像证实了 C 12 G 2 的膜溶解机制 。 ( 图 3 )
图 3.  C 12 G 2   水凝胶的体外生物活性和生物安全性评估（ pH=7 ）
    接下来进行了体内实验。治疗 14 天后，所有治疗组的 PCR 结果均为阴性，表明已经从小鼠体内消除了 幽门螺杆菌 。通过小鼠胃组织的 H&E 染色结果 进一步验证了的成功治疗。未经治疗的小鼠的胃组织中可以发现幽门螺杆菌细胞，对于对照组和其他治疗组，均未发现幽门螺杆菌感染。 ( 图 4 )
图 4.  C 12 G 2 水凝胶的治疗效果和在胃肠道液中的稳定性
    在整个过程中，其他组小鼠的体重没有明显下降。然后，使用模拟胃液和模拟肠液，添加胃蛋白酶和胰蛋白酶进行 C 12 G 2 在胃肠道液中的释放和蛋白酶稳定性的研究。向 C 12 G 2 水凝胶或溶液中添加 10 μM 的 ThT 荧光染料，以检测 β 折叠含量，并估计自组装和解组装的百分比   。发现 与 pH=7 和 pH=10 的水凝胶相比， pH=4 的 C 12 G 2 水凝胶在胃中的快速释放有利于在有限的时间内实现最佳的杀菌效果。 C 12 G 2 水凝胶在胃液中的快速释放优化了对幽门螺杆菌感染 的体内治疗效果，而 C 12 G 2 分子可以在肠液中被降解。这是由于 C 12 G 2 主要由脂质异亮氨酸和碱性赖氨酸组成，它可以避免胃蛋白酶（包括酸性和芳香族氨基酸）的酶作用位点，而赖氨酸残基容易被胰蛋白酶降解。  ( 图 5 )
图 5.  C 12 G 2   水凝胶的 毒性和稳定性
    最后， 在治疗 14 天后，提取并评估了小鼠胃中的炎症细胞因子。 幽门螺杆菌感染会上调促炎细胞因子的水平， 在接受 C 12 G 2 水凝胶、溶液或 OAC 治疗后，所有促炎细胞因子的上升都得到了明显抑制，并恢复到健康水平。接受 C 12 G 2 治疗的小鼠组中，抗炎因子 IL-10 增加了约 2 倍 。表明 C 12 G 2 水凝胶具有免疫调节作用。  ( 图 6 )
图 6.  C12G2  水凝胶 治疗 14 天后小鼠胃部炎症细胞因子的变化
     综上 ，开发了 一种安全、稳定、有效的抗菌肽水凝胶 C 12 G 2 ，通过口服治疗幽门螺杆菌感染。 C 12 G 2 水凝胶比未组装溶液形式具有更好的生物相容性和蛋白酶稳定性。与抗生素治疗相比 ， C 12 G 2 水凝胶不仅可以快速杀灭细菌，而且具有独特的免疫调节功能。这项工作为未来开发更安全、方便、有效的基于抗菌肽的抗生素替代品提供了道路。

原文链接

https://doi.org/10.1021/acs.biomac.3c01141

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