林松，Nature！

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原创丨 彤心未泯 （学研汇 技术中心）

编辑丨 风云

研究背景

脂肪族碳(C)-氢(H)键的转化已成为一种日益强大的工具，被广泛用于化工原料和聚合物的高效升级以及生物活性化合物的后期修饰。

关键问题

然而，C-H的选择性功能化仍存在以下问题：

1、有机分子中普遍存在的强C(sp ³ ) -H键的选择性功能化仍具有挑战性

有机分子中普遍存在的强C(sp ³ ) -H键的选择性功能化仍然具有挑战性。尽管存在许多优雅的策略来实现脂肪族C-H键的有效功能化，但只有在选定的情况下才有可能系统地调整位点选择性。

2、初级C-H键的选择性、非定向活化仍处于原始阶段

通过使用试剂或导向基团可实现C ( sp ³ ) - H官能团化的再碘化反应，但如何实现可调节的位点选择性和克服固有的底物偏好性仍需研究，且对初级C - H键的选择性、非定向活化的研究仍处于原始阶段。

3、用于有机合成的新型FRPs的开发仍是一个未知的领域

受挫路易斯酸碱对( FLPs )可以发生单电子转移来产生自由基对 (受挫自由基对，FRPs )，FRPs在化学合成中可能是有用的试剂，但迄今为止对FRPs的研究主要集中在阐明其结构和形成机制上，它们的应用仍然有限。

新思路

有鉴于此， 康奈尔大学林松教授课题组 等人 证明了C(sp ³ ) -H键的功能化可以用一类由二叠氮化给体和N-氧铵受体产生的FRPs来完成 。这些物种一起经历单电子转移，产生瞬时和持久的自由基对，能够切割未激活的C-H键，以提供氨基化产物。通过调整供体的结构，可以控制区域选择性和对叔键、仲键或伯键的反应性。机理研究有力地支持了自由基对在靶反应中的形成和参与。

         

技术方案：

1、介绍了FRPs的发展及本文的FRPs

受挫自由基对(FRPs)具有单电子反应活性，本文的FRP，它由一个瞬态氢原子受体(HAA)和一个由氧化-还原剂对产生的持久自由基陷阱组成，可提供产品的多功能中间体。

2、探索了该方法的适用性

作者证实了FRPs在环烷烃、饱和杂环、硅烷、苯基以及多种复杂底物上的适用性，证明了该方法具有广泛的底物范围。

3、通过调控FRPs中的HAA实现位点选择性控制

作者通过改变HAA的空间位阻谱证实了选择性来自HMDS·的空间位阻，不同底物的结构-选择性关系是一致的，该策略在区分C-H键方面具有更广泛的实用性。

4、解析了FRPs反应机理

作者进行一系列实验来证实FRPs的形成及其在观察到的C-H活化中的作用，表明通过HAT形成了碳中心自由基，通过DFT进一步理解了FRPs的性质。

技术优势：

1、报道了一种新型FRP，可实现C(sp ³ ) -H键的功能化

作者报道了一种FRP，它由一个瞬态氢原子受体(HAA)和一个由氧化-还原剂对产生的持久自由基陷阱组成，可用于C(sp ³ ) -H键的功能化。

2、通过结构调控可实现选择性控制

通过调整供体的结构，可以控制区域选择性和对叔键、仲键或伯键的反应性，为目标反应中自由基对的形成和参与提供了强有力的支持。

技术细节

FRPs相关介绍

受挫路易斯对(FLPs)是一类建立良好的配合物，包括强电子受体(例如，硼烷)和强电子供体。最近有研究表明，某些典型的FLPs也可以通过单电子转移(SET)反应，形成具有单电子反应活性的受挫自由基对(FRPs)。本文描述了一种FRP，它由一个瞬态氢原子受体(HAA)和一个由氧化-还原剂对产生的持久自由基陷阱组成。HAA能够切割强脂肪族C-H键，持久自由基可以迅速捕获随后在HAT上形成的烷基自由基。该反应提供了可进一步衍生成合成有用产品的多功能中间体。

图  FRPs的背景和介绍

探索了FRPs底物范围

接下来，探索了该方法的底物范围，用于各种含有惰性和活化的C-H键的简单和复杂化合物，表明环烷烃的氨基酰化进展顺利。硅烷中α-或β-C-H键的成功功能化为有机硅聚合物的化学改性提供了一种潜在的方法。具有苯基C-H键的各种电子不同的芳烃也是很好的底物。特别是，该反应耐受有用的官能团，如卤化物、腈、三氟甲基、甲酯、硝基和芳基硼酯，以及包括2-甲基呋喃、芦丁和1,3-二甲基吡唑在内的杂芳烃。烯丙基和丙基底物产率较高。此外，在饱和杂环中，α到杂原子的C-H键被选择性氧化。该方法也成功地在 克尺度 上进行了环十二烷的功能化，收率提高了77%。最后，在结构更复杂的底物上证明了该反应，如，(−)-氨溴醚衍生物，(+)-长叶烯和受保护的新薄荷醇，(−)-氨溴醚、脱氢枞酸甲酯和类双黄酮类似物等。

图  反应的发展

位点选择性调控

作者发现，对于某些具有多种类型的C-H键的底物，初级位点比热力学上有利的二级和三级位点优先功能化。作者通过改变HAA的空间位阻谱证实了选择性来自HMDS·的空间位阻。不同底物的结构-选择性关系是一致的，HPDS·对最易接近的C-H键表现出高选择性，而t BuO·对最弱的C-H键表现出高选择性。对于复杂的生物活性底物，根据碱基的选择，观察到明显的位点选择性变化，这表明该策略在区分C-H键方面具有更广泛的实用性。

图  通过调节FRP中的HAA来实现不同的位点选择性

机理研究

作者进行了一系列实验来证实FRPs的形成及其在观察到的C-H活化中的作用。在混合FRP前体后，通过电子顺磁共振(EPR)光谱检测到原位形成的TEMPO·，可以明显看出所有三个碱基供体和TEMPO ⁺ 之间的电子转移。进一步探究了自由基在C-H功能化中的作用，表明通过HAT形成了碳中心自由基。最后，使用DFT计算来帮助理解FRPs的性质，确定了TEMPO/HMDS对组成的两个可能的共价复合物。这些机制的见解将作为FRPs的战略设计和应用的基础，以解决各种其他合成挑战。

图  机理研究

展望

总之，作者 证明了通过由二叠氮化给体和N-氧铵受体产生的FRPs可实现C(sp ³ ) -H键的功能化 。通过结构设计，表明调整供体的结构，可以控制区域选择性和对叔键、仲键或伯键的反应性，为自由基对在靶反应中的形成和参与提供了重要支撑。

参考文献：

Lu, Z., Ju, M., Wang, Y. et al. Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06131-3

同步辐射丨球差电镜丨FIB-TEM

原位XPS、原位XRD、原位Raman、原位FTIR

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