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从水中汲取疗力？麻省理工开发的LIFT水凝胶技术为口服治疗开辟新路径！

时间：2024-04-19 来源： 浏览：

从水中汲取疗力？麻省理工开发的LIFT水凝胶技术为口服治疗开辟新路径！

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研究背景

随着药物给予途径的研究和发展，口服途径因为给药安全、迅速、方便，以及相比于其他途径更容易取得患者的配合，逐渐引起了广泛关注。 然而，尽管口服固体药物在稳定性、剂量一致性和与辅料共配制等方面具有诸多优势，但仍然存在一些患者群体难以吞咽固体药物的问题，如儿童和患有吞咽困难的患者。 这种困难导致了患者可能跳过或修改（例如，压碎）药物，从而可能改变药物的药代动力学特征，甚至危及患者生命。

为了克服口服药物在某些患者中的吞咽困难问题，科学家提出了一种新的概念，即利用在胃内发生液体-固体转变的水凝胶系统。这样的系统可以结合口服液体制剂易于摄入的优势，同时克服液体制剂在胃肠道中迅速稀释和难以与辅料定位的问题。然而，已有的一些水凝胶系统在机械上较弱，可能无法承受胃内的压力，导致不可逆的形变和可能的断裂。因此，需要一种新的水凝胶系统，既能在胃内形成固体，又具有足够的韧性和稳定性。
为了解决这一问题，美国麻省理工学院Giovanni Traverso的研究团队提出了一种新策略，即饮用、液体原位形成且坚韧（LIFT）水凝胶。该水凝胶系统结合了离子和共价聚合物网络，以增强其韧性。科学家通过实验和测试，详细表征了LIFT水凝胶在体外和体内形成后的性能，证明了其在控释小分子药物方面的潜力。相关研究成果在Nature Materials发表题为“Drinkable in situ-forming tough hydrogels for gastrointestinal therapeutics”的研究论文。通过这种方法，研究者为口服给药提供了一种新的可能性，使得患者更容易接受治疗。
图文解读
图1是一种新的可饮用、液体原位形成且坚韧（LIFT）水凝胶概述。该水凝胶包含了离子（钙/海藻酸盐）和共价（聚乙二醇（PEG））聚合物网络，以增强其韧性。通过图1a，我们了解到LIFT水凝胶在胃内形成的过程，首先是口服含有CaCl₂和二硫醇含量分子的200毫升交联剂溶液，然后是20-40毫升的聚合物溶液，包含海藻酸盐和四臂PEG-马来酰亚胺。这两种溶液在胃内混合，形成了坚韧的双网络水凝胶。图1b展示了用于促进交联的聚合物和试剂的示意图，这些材料是根据其已建立的安全性档案而选择的。研究者调查了PEG-二硫醇和二巯基琥珀酸（DMSA）作为二硫醇交联剂。图1c的左侧显示LIFT水凝胶可以通过封装逐渐溶解并从水凝胶中扩散出来的水不溶性药物，作为受控释放的库。中间和右侧的部分说明了LIFT水凝胶可以实现治疗微生物或酶与辅料（例如CaCO₃）的共包埋和共定位，这些辅料可以调节局部pH值并保护免受蛋白酶的影响。这些结果表明，LIFT水凝胶在口服后形成坚韧的固体，并能作为受控释放的药物库，以及保护口服酶和治疗性细菌免受胃酸侵蚀的作用 。
图1.  LIFT水凝胶概述
为了探究LIFT水凝胶的形成动力学和机械特性，研究者进行了图2的实验。首先，他们在实验中模拟了与摄入液体在胃内停留时间相关的短时间框架，通过在CaCl₂/PEG-二硫醇交联剂中滴加不同浓度的四臂PEG-马来酰亚胺的海藻酸盐溶液，并对形成的水凝胶进行了机械特性测试。结果显示，在20分钟内形成的LIFT水凝胶承受的负荷显著大于海藻酸盐水凝胶，且具有更好的形变恢复性（见图a、b、c）。进一步的循环压缩测试表明，LIFT水凝胶能够在多个循环中保持稳定的机械性能，而海藻酸盐水凝胶在一个循环后就出现了永久变形。随后，研究者对LIFT水凝胶的形成动力学进行了流变学研究，结果显示水凝胶的模量在最初的10-15分钟内急剧增加，支持了其在胃内形成的可行性。最后，研究者还测试了LIFT水凝胶对不同长度尺度的治疗载荷的封装能力，结果显示LIFT水凝胶能够更有效地阻止小分子药物的释放 。
图2. LIFT水凝胶的体外特性鉴定
为了评估LIFT水凝胶在大动物体内的形成、动力学和安全性，研究者进行了图3的实验。首先，通过变化交联剂和聚合物溶液的给药顺序，他们在女性约克郡猪体内形成了LIFT水凝胶。实验结果显示，无论给药顺序如何，水凝胶都能在胃腔内形成，但先给予交联剂，再给予聚合物溶液时，水凝胶呈现出更为可控的形态。此后，通过X射线成像对含有20% w/v硫酸钡的水凝胶进行监测，结果表明LIFT水凝胶在胃内停留时间可达24小时，远高于液体排空时间。实验数据还表明，LIFT水凝胶及其组分在48小时内不会引起肝脏或肾脏功能的变化，证明其在大动物体内的安全性。通过循环压缩测试，研究者评估了在胃内形成的LIFT水凝胶的机械性能，结果显示LIFT水凝胶相较于海藻酸盐水凝胶更为坚韧，能够承受至少五个周期的90%应变。这表明LIFT水凝胶在口服后能够在胃内稳定存在，并保持其良好的机械性能 。
图3.  LIFT水凝胶的体内特性鉴定
在本研究中，研究者评估了LIFT水凝胶作为口服药物输送系统的药代动力学特性。为此，他们使用吡虫啉作为小分子药物模型，该药物的溶解度较低，因此需要进行封装以提高其生物利用度。图4展示了自由吡虫啉与封装在海藻酸盐和LIFT水凝胶中的吡虫啉在猪体内的血浆浓度随时间的变化情况。首先，研究者注入了不同制剂的药物溶液到猪的胃中，并监测了药物在血浆中的浓度。结果显示，自由药物导致了较早的血浆峰值浓度，而封装在水凝胶中的药物导致了更晚的血浆峰值浓度（见图4a）。尽管吡虫啉的曲线下面积（AUC）在不同制剂之间没有显著差异（见图4b），但自由药物的最大观察到的血浆浓度（Cmax）明显高于封装在海藻酸盐和LIFT水凝胶中的药物（见图4c）。这些结果表明，封装在LIFT水凝胶中的药物能够以更稳定的速率释放，使得药物在体内的血浆浓度更加持久，有助于减少药物毒性 。
图4.  不同口服吗替麦考酚醚配方的药代动力学
图4展示了不同口服露非那敏配方的药代动力学。为了评估这些配方的效果，研究者进行了口服露非那敏自由药物和露非那敏被包埋在海藻酸盐或LIFT水凝胶中后的药物浓度。实验结果显示，与自由药物相比，海藻酸盐和LIFT水凝胶配方使药物的峰值血浆浓度出现在约24小时后，而不是5-7小时后。尽管药物曲线下面积（AUC）在自由药物和水凝胶配方之间没有显著差异，但最大观察到的药物浓度（Cmax）却较低。这表明LIFT水凝胶能够以更低的血浆药物浓度提供与自由药物相当的总剂量，这可能会降低药物毒性。实验结果的药代动力学数据对于评估药物在体内的释放和代谢过程至关重要。在本研究中，图4所示的数据揭示了不同口服露非那敏配方在动物模型中的药代动力学特征。与自由药物相比，海藻酸盐和LIFT水凝胶配方延缓了药物在体内的释放速率，并导致了更低的最大血浆浓度。这种效果可能有助于减少药物的毒性和副作用，同时确保药物在较长时间内保持有效浓度 。
图5.  LIFT水凝胶共包埋CaCO₃保护乳糖酶活性在口服后
科学启迪
本文展示了一种创新的方法，通过在胃中形成水凝胶的形式，克服了口服药物中存在的吞咽困难和其他挑战。 这种新型水凝胶具有固体药物形式的优点，如增强的胃保留能力、保护药物免受胃肠道酶的降解、可控的药物释放等。 本研究还突破了传统水凝胶制备方法的限制，实现了从液体到坚韧水凝胶的转变，为口服药物的制备提供了一种全新的选择。
此外，本文的研究还启示了人们对口服药物递送系统的认识和设计。通过在胃中形成水凝胶，可以更好地保护药物免受胃酸和胃液的影响，延长药物在胃中的停留时间，从而提高药物的生物利用度。这种技术不仅适用于已有的药物，还为具有吞咽困难的患者提供了更多的治疗选择。
最后，本文提出的LIFT水凝胶技术还为药物递送系统的设计提供了新的思路，例如，利用水凝胶形式控制药物释放速率，保护药物免受胃酸和胃液的影响等。
原文详情：
-- Liu, G.W., Pickett, M.J., Kuosmanen, J.L.P. et al. Drinkable in situ-forming tough hydrogels for gastrointestinal therapeutics. Nat. Mater. (2024). https://doi.org/10.1038/s41563-024-01811-5

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