铜催化亚磺胺的磺胺交联反应

     官能团 相互转化（ FGI ）反应存在于许多生物过程中，是合成化学家的极大兴趣。在过去的几年里，金属催化的酰基交叉偶联、酯化和转酰胺化已经建立了一个通用的平台，用于酰胺转化为各种有价值的衍生物，包括酮、酯和酰胺（图 1A ）。然而，磺胺的类似转化很少被探索，尽管它们被广泛用作手性助剂、配剂、有机催化剂、 N 保护基团和磺胺、磺酰胺和亚胺的前体。亚磺胺作为亚胺源的磺胺化反应非常重要，因为亚砜、亚胺酸酯和磺胺等潜在产物的重要性。例如，亚砜支架在一系列天然产品、药品和农用化学品中普遍存在。亚砜的生物学特性包括抗癌、抗肝炎和抗菌活性，以及有用的生物等体。此外，亚砜还可以作为重要的构建块、过渡金属催化中的配体和有机催化剂。

    最近， Bolm 课题组 开发了第一个以 O- 苯甲酰羟胺为氨基源的铜催化伯亚磺胺化，为制备二级或叔硫磺胺提供了一个实用的合成路线（图 1B ）。随后，直接使用现成的伯胺和仲胺作为氨基源， Tu 和同事报道了在温和反应条件下铕催化的伯亚硫酰胺转亚硫酰胺化（图 1B ）。除转亚砜酰胺化反应外， 作者 质疑是否能实现前所未有的金属催化亚砜交叉偶联生成亚砜。然而，两个要实现这种转化必须克服主要挑战：（ 1 ）发现一种容易获得的试剂 烷基 源；（ 2 ）有效 S 的实现− N 键断裂和新的 S − C 键形成过程。在此， 作者 报道了铜催化亚磺胺与醛衍生的 N - 乙酰肼交叉偶联反应的研究。该反应为芳基 / 烷基和二烷基亚砜的不同合成提供了一种有效的方法（图 1C ）。

    作者 开始使用苯甲醛衍生的 苯磺酰胺 1a 和 n- 磺酰肼 2a 作为模型底物组合。如表 1 所示， 作者 所期望的产物 3a 在以碘化亚铜为催化剂， DMEN 为配体，以 LiO ^t  Bu 为碱，在 50 ° C 作用 24 小时的情况下，几乎定量收率（条目 1 ）。为了进一步研究这一转变， 作者 考察了几个反应参数。降低铜催化剂或 N- 托酰肼 2a 和碱的用量会降低效率（条目 2 和 3 ）。使用溴化亚铜、氯化亚铜或氯化铜作为催化剂代替碘化亚铜是不利的，亚砜的产率分别为 87% 、 47% 和 43% （条目 4 − 6 ）。 Pd （ II ）和 Co （ III ）催化剂未能给出目标产物（条目 7 和 8 ）。其他商业配体如 DMEDA 、 TMEDA 、 phen 、 bpy 和 DABCO 也进行了测试；然而，这些导致了低产量（条目 9 − 13 ） 的 原因可能是由于铜原子和配体之间的配位效应不同。在没有铜催化剂的情况下，目标反应完全停止（条目 14 ）。

    在优化的反应条件下研究了这种转化的底物的一般性用各种芳香醛衍生的 N- 甲苯磺酰腙 2 作为第一阶段（方案 1 ）。

    电子中性基团和 n- 苯肼苯环的邻位、中位或对位的吸电子基团可以提供所需的亚砜 3~ 优良的 3a − 3k 。通过 1a 的克级反应证明了其可扩展性，使亚砜 3a 的产率没有显著下降。含两个甲氧基取代基的底物效率略低，相应产物为 3l 和 3m ，产率分别为 42% 和 64% 。该反应适用于萘底物 2n ，得到相应的亚砜 3n ，产率为 96% 。值得注意的是，通过这种优雅的 S − N/S − C 键相互转化，异芳基取代亚砜 3o − 3q 可以有效地获得良好的产量。肉桂醛衍生物 2r 也是一种合适的底物，可得到目标芳基烯基亚砜 3r ，收率为 71% 。反应也用二苯甲酮衍生的 n- 托酰肼 2s 进行，尽管收率较低，这可能是由于 空间效应 。最后，通过将具有潜在生物活性的分子单位掺入亚砜中，证明了这种磺胺化方法的实用性。例如，阿达帕烯 - 和 D- （ + ） -10- 樟脑磺酰氯衍生底物可以分别得到所需的产物 3t 和 3u ，产率分别为 95% 和 47% 。尝试使用脂肪族醛衍生的 N- 甲苯磺酰腙作为该反应的底物失败。

    接下来，通过与各种亚磺胺 1 （方案 2 ）进行反应，

    进一步研究了该方案的范围。具有不同取代基的芳香族底物苯基环提供了相应的亚砜 4b − 4m ，产率良好或极好，表明取代基的 电子效应 和空间效应对反应的影响可以忽略不计。用含萘基团的亚磺胺也能得到令人满意的结果。值得注意的是，噻吩等杂环部分可以成功地结合到产物 4p 中。该反应体系也适用于广泛的一、二和三脂肪族底物，以生产良好的二烷基亚砜 4q − 4u 。 1- 金刚烷磺胺 2u 的结果较差，主要是由于其空间位阻因素。两种含杂环素的底物的组合在标准反应条件下表现良好，可得到预期的亚砜 4v ，产率为 79% 。

    为了突出该反应方案的独特力量， 作者 直接从相应的醛类 5 中进行了一锅合成（表 2 ）。

    在完全形成 N- 甲苯磺腙并去除溶剂后，亚砜基交叉偶联反应工作顺利，得到各种产量良好的亚砜。

    此外，通过进行如方案 3 所示的合成后变换，

    说明了所得到的亚砜的合成效用。双 C − H 亚砜活化 3a 在钯催化下进行，得到六元硫桥联三环 6 和二苯并噻吩 7 产率分别为 43% 和 69% 。此外实现亚砜酰亚胺化以产生 NH −亚砜酰亚胺产率为 88% 。此外，通过亚砜 3a 、小林苯前驱体和 2- 硝基苯甲醛的结合，环氧化物 9 的收率为 55% 。最后，三氟甲酸酐活化的亚砜 3h 可以与 2- 氟吡啶通过正常或中断 Pummer 反应提供 N- 烷基化 2- 吡啶酮 10 ，产率为 76% 。 2- 吡啶酮支架被认为是许多生物活性杂环的核心结构。

    为了深入了解反应机理， 作者 进行了一系列的控制实验（方案 4 ）。

    首先，在模型反应中加入自由基清除剂的节奏（ 1.5 当 量），得到产物 3a ，产率为 35% （方案 4a ），这意味着自由基可能不是转化过程的主要中间体。接下来，对映体脲 (R)- （ + ） -1t 与 N- 甲苯磺腙 2a 反应，得到外消旋亚砜产物 4t （方案 4b) 。这种立体化学信息的丢失指向了一个通过非手性中间体进行的过程。当以 N- 苯基苯磺酰胺 11 为底物时，反应进展顺利，亚砜 3a 的产率为 92% ，亚胺 12 的产率为 46% （方案 4c ），这表明转化的副产物可能是亚胺。此外，磺酰胺 1q 与 N- 甲苯磺腙 2a 反应，亚砜 4q 产率为 75% ， N- 苄基磺胺亚胺 13 反应产率为 18% （方案 4d ）。

    基于上述实验证据和以往的报道，方案 5 提出了一个合理的 机理 。

    在碱和 Cu (I) 盐的存在下，铜种 A 由磺胺形成。中间 A 与原位生成的重氮底物 B 的反应导致生成铜碳苯物种 C ，可以进行碳苯迁移插入形成中间 D 。然后从中间 D 发生脱氨，导致形成铜物种 E ，可以与重氮底物 B 反应形成中间 F 。最后，迁移插入和质子化产生亚砜产物。中间体 D 也可以通过β -H 消除得到亚胺 H 。目前，不能排除另一种机制，即由铜 (I) 物种和原位生成的重氮化合物形成铜 - 卡宾中间体，然后脱质子磺酰胺的协同插入。

    综上所述， 作者 建立了一种 Cu(I) 催化的磺胺与醛的磺酰交叉偶联反应。为功能化亚砜的合成，实现了高效的 S − N 键裂解和新的 S − C 生成过程。该方法效率高、官能团相容性好、基底范围广。此外，一锅法还进一步提高了该方法的实用性。该反应可以在克尺度上进行，亚砜可以很容易地转化为各种构建块。

https://pubs.acs.org/10.1021/acs.orglett.2c03414