科研 | 南大一附院 & 浙一医院（IF：8.469）：胃癌微生物群与代谢产物的相互作用（国人佳作）

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编译 ：微科盟 如风 ，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读

胃癌（GC）的发生和进展受 胃微生物群及其代谢物的影响 。在本研究中，我们分别使用 16s rRNA基因测序和超高效液相色谱串联质谱技术对37例GC肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织的胃微生物组和代谢组谱进行了表征。 GC肿瘤组织的微生物多样性和丰富度高于非肿瘤组织。非肿瘤组织中螺杆菌 Helicobacter 的丰度增加，而肿瘤组织中乳酸杆菌 Lactobacillus 、链球菌 Streptococcus 、拟杆菌 Bacteroides 、普雷沃氏菌 Prevotella 等6个属的丰度增加。 非靶向代谢组 分析揭示了150种差异代谢物，其中氨基酸、碳水化合物和碳水化合物结合物、甘油磷脂和核苷在肿瘤组织中的相对丰度高于非肿瘤组织。 靶向代谢组 分析进一步表明， 1-甲基烟酰胺和N-乙酰-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的结合可以作为区分GC肿瘤和非肿瘤组织的可靠生物标志物。 相关分析表明， 螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillus 分别与氨基酸、碳水化合物、核苷和甘油磷脂类中的大多数差异代谢物分别呈负相关和正相关 ，表明螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillus 可能分别参与了这两类中大多数差异代谢物的降解和合成。不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、粪杆菌 Faecalibacterium 、鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 和链球菌 Streptococcus 也与许多不同的氨基酸、碳水化合物、核苷、核苷酸和甘油磷脂显著相关。综上所述，GC肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织之间代谢组谱的差异可能部分是 由于螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillus 和其他细菌的综合作用，最终影响了GC癌变的发生和进展 。

论文ID

原 名： Interactions between gastric microbiota and metabolites in gastric cancer

译 名 ： 胃癌微生物群与代谢产物的相互作用

期刊 ： Cell Death & Disease

IF： 8.469

发表时间： 2021.11.24

通讯作 者： Daofeng Dai、叶菁、江红群、滕理送

通讯作者单位： 南昌大学第一附属医院；浙江大学医学院附属第一医院

DOI号： 10.1038/s41419-021-04396-y

实验设计

结果

1 与匹配的非肿瘤组织相比，胃癌组织中胃微生物群的改变

如表S1所示，16s rRNA基因测序结果显示，37对肿瘤和非肿瘤组织（队列1，表1）产生了中位数为80,110的纯化reads。为了测量组间微生物多样性的差异，我们分析了α多样性。反映物种丰富度的observed OTUs在肿瘤组织中显著高于非肿瘤组织（464.00 vs. 231.00； P < 0.001；图1A）。 衡量物种丰富度和均匀度的Shannon指数在肿瘤组织中也显著高于非肿瘤组织 （5.20 vs. 2.98； P  < 0.001；图1B）。为了比较非肿瘤组织和肿瘤组织之间微生物群落的组成，我们分析β多样性。加权UniFrac主坐标分析（PCoA）显示 在组之间检测到显著的聚类 （PERMANOVA， R ²   = 0.211 ， P  = 0.001，图1C）。如韦恩图所示，在非肿瘤组织和肿瘤组织中分别检测到2222和3961个OTU，两组同时检测到1832个OTU（图1D）。为了确定与GC相关的特定微生物群落，我们使用LEfSe分析了非肿瘤和肿瘤组织中胃微生物群的组成。在从门到属的所有分类水平上，共鉴定出64个有区别的分类群（LDA > 3.5， Q  < 0.05）。在门水平上，非肿瘤组织中变形杆菌 Proteobacteria 的丰度增加，而肿瘤组织中厚壁菌 Firmicutes 、拟杆菌 Bacteroidetes 、放线菌 Actinobacteria 、梭杆菌 Fusobacteria 和螺旋菌 Spirochetes 的丰度增加（图1E）。在属水平上，非肿瘤组织中螺杆菌 Helicobacter 的丰度升高，而肿瘤组织中乳酸杆菌 Lactobacillus 、链球菌 Streptococcus 、不动杆菌 Acinetobacter 、普雷沃氏菌 Prevotella 、鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 、拟杆菌 Bacteroides 、梭杆菌 Fusobacterium 、丛毛单胞菌 Comamonas 、稳杆菌 Empedobacter 和粪杆菌 Faecalibacterium 的丰度增加（图1E）。

 

表1 本研究中GC患者的临床病理特征。

 

图1 与匹配的非肿瘤组织相比，37例胃癌（GC）组织的胃微生物群发生了改变。A，B 观察到的OTU和Shannon指数用于评估配对肿瘤和非肿瘤组织的微生物多样性。进行了Wilcoxon配对符号秩检验。C 加权UniFrac距离的主坐标分析（PCoA）表明非肿瘤和肿瘤组织显示出两个不同的聚类。D 韦恩图说明了配对的GC肿瘤组织和非肿瘤组织之间的共有OTU。E 通过线性判别分析（LDA）效应大小（LEfSe）（LDA > 3.5， Q  < 0.05）确定的门和属水平的差异分类群。

 

2 GC肿瘤和非肿瘤组织之间代谢组谱的差异

由于GC患者的非肿瘤组织和肿瘤组织的胃微生物群的多样性和组成不同，我们假设代谢组学途径的变化可能部分受GC患者胃微生物群的影响。因此，使用UHPLC-MS/MS对组织样本（37对GC组织样本）进行非靶向代谢组学分析，并在阳性和阴性模式下对1198种代谢物进行了定量。PLS-DA评分图显示 肿瘤和非肿瘤组织分为两个不同的聚类 （ R ² Y = 0.89 和 Q ² Y = 0.78）（图2A）。对PLS-DA模型的检验表明 R ² 值大于 Q ² 值， Q ² 回归线有一个负截距（ R ²  = [0.0,0.56],  Q ² = [0.0,-0.44]），说明本研究的PLS-DA模型是有效的（图2B）。我们观察到150种代谢物在非肿瘤组织和肿瘤组织之间具有显著差异的相对丰度（投影中的变量重要性 （VIP） > 1和 Q 值 < 0.05 和FC ≥ 2 或 FC ≤ 0.5）（表S2），其中包括21个氨基酸、12种碳水化合物和碳水化合物结合物、24种脂肪酰基、29种甘油磷脂、5种吲哚和衍生物、7种核苷、4种核苷酸、5种类固醇和衍生物、3种苯类和2种甘油脂（图3）。这些代谢物在氨基酸、碳水化合物和碳水化合物结合物、甘油磷脂和核苷类中的相对丰度在肿瘤组织中高于非肿瘤组织（图3）。至于脂肪酰基类的代谢物， 与非肿瘤组织相比，肿瘤组织中羟基脂肪酸和前列腺素的脂肪酸酯的相对丰度降低 。与非肿瘤组织相比，这类代谢产物中的大多数在肿瘤组织中相对丰度增加。

 

图2 胃癌组织的代谢组谱与匹配的非肿瘤组织的代谢组谱不同。A PLS-DA 显示肿瘤组织和非肿瘤组织被分成两个不同的聚类。B PLS-DA模型的检验表明本研究的PLS-DA模型是有效的。PLS-DA，偏最小二乘判别分析。QC，质量控制。QC样品是从所有样品中提取等量的代谢物混合得到的，用于评价仪器的稳定性。

 图3 热图显示配对的胃癌组织和非肿瘤组织之间的差异代谢物。热图显示了109种差异代谢物（VIP > 1和 Q 值 < 0.05 和倍数变化（FC） ≥ 2或FC ≤ 0.5）的比例相对丰度 （Lg）。从上到下有区别的代谢物是氨基酸、碳水化合物和碳水化合物结合物、吲哚和衍生物、核苷、核苷酸、类固醇和衍生物、脂肪酰基、甘油脂和甘油磷脂。使用人类代谢组数据库对差异代谢物进行分类。 Q  值，修正 P 值。

 

3 鉴别肿瘤与非肿瘤组织的代谢物生物标志物

为了鉴定用于区分肿瘤和非肿瘤组织的代谢物生物标志物，我们根据VIP值选择了前15种代谢物（图4A）。在15种代谢物中，8种代谢物在肿瘤组织中的相对丰度高于非肿瘤组织（图4B）。接下来，我们进行了受试者工作曲线（ROC） 分析，以评估8种代谢物在区分肿瘤和非肿瘤组织方面的诊断准确性。剔除了曲线下面积（AUC）< 0.95的代谢物。最后，我们获得了两个候选生物标志物，1-甲基烟酰胺和 N -乙酰基-D-葡糖胺-6-磷酸。它们相应的AUC分别0.957（95% CI：0.917-0.997）和 0.951（95% CI：0.901-1.000）（图4C）。两种代谢物组合的AUC为0.976（95% CI：0.940–1.000）（图4C）。这些结果表明1-甲基烟酰胺和 N -乙酰基-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的组合可作为区分GC肿瘤和非肿瘤组织的潜在生物标志物。

 

图4 用于区分胃肿瘤组织与非肿瘤组织的代谢物生物标志物的鉴定。A 根据 VIP 值显示前15种代谢物。VIP，投影中的可变重要性。B 在15种代谢物中，8种代谢物的相对丰度较高，其余代谢物在肿瘤组织中的相对丰度低于非肿瘤组织。 Q 值，修正 P 值。C ROC分析1-甲基烟酰胺、 N -乙酰基-D-氨基葡萄糖-6-磷酸以及这两种代谢物的组合。ROC，受试者操作曲线。

 

4 验证用于区分肿瘤与非肿瘤组织的代谢物生物标志物

为了验证1-甲基烟酰胺和 N -乙酰-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的组合作为区分GC肿瘤和非肿瘤组织的生物标志物，我们招募了20名额外的GC患者（队列2）进行靶向代谢组学分析（表1）。如图5A、B所示， GC肿瘤组织中1-甲基烟酰胺和 N -乙酰-D-葡糖胺-6-磷酸的浓度均显著高于非肿瘤组织 （ P  < 0.001）。1-甲基烟酰胺和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的AUC分别为0.908（95% CI：0.794-1.000）和0.835（95% CI：0.704-0.966）（图5C，D）。两种代谢物组合的AUC为0.945（95% CI：0.870–1.000）（图5E）。这些结果表明 ，1-甲基烟酰胺和 N- 乙酰-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的组合可以作为区分GC肿瘤和非肿瘤组织的有力生物标志物。

 

图5 用于区分胃肿瘤和非肿瘤组织的代谢物生物标志物的验证。A 比较了20名胃癌（GC）患者的肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织之间的1-甲基烟酰胺浓度。B  20对GC肿瘤和非肿瘤组织之间 N -乙酰基-D-葡糖胺-6-磷酸的浓度比较。1-甲基烟酰胺 （C）、 N -乙酰基-D-葡糖胺-6-磷酸（D）和两种代谢物的组合（E）的C-E ROC分析。ROC，受试者操作曲线。

 

4 差异代谢物的KEGG富集分析

为了确定与非肿瘤和肿瘤组织中差异代谢物相关的主要代谢途径和信号途径，我们进行了KEGG富集分析。图6A显示了150个不同的代谢产物，通过多种途径分布，包括色氨酸代谢、氨基酸生物合成、脂肪酸生物合成、胆汁分泌和半乳糖代谢等。此外， 谷胱甘肽、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、氨基糖和核苷酸糖代谢以及甲状腺激素合成途径显著丰富。 谷胱甘肽、半胱氨酸和甲硫氨酸代谢（5种差异代谢通路）、氨基酸生物合成（7种差异代谢通路）和胆汁分泌（6种差异代谢通路）的差异代谢产物含量均高于其他代谢通路。

 

图6 代谢物的通路分析以及微生物群和代谢物的综合分析。A 使用KEGG数据库研究了这些代谢物和代谢途径的功能，并通过气泡图显示了富集的途径。B 使用Spearman相关方法分析了主要富集途径中11个鉴别属和25个差异代谢物之间的关联。红色，正相关；蓝色，负相关。 *P 值 < 0.05；** P  值 < 0.01。

 

5 不同途径中鉴别属与代谢物的关联

利用Spearman相关分析评估了主要富集途径中11个鉴别属与25个差异代谢物之间的关联，差异代谢物不仅与螺杆菌属 Helicobacter 相关，还与其他属相关（图6B）。螺杆菌 Helicobacter 在非肿瘤组织中富集，与氨基糖和核苷酸糖代谢途径中的差异代谢物；谷胱甘肽、半胱氨酸和蛋氨酸代谢；和脂肪酸的生物合成呈显著负相关。这表明螺杆菌 Helicobacter 在这些代谢物的降解中起作用。氨基糖和核苷酸糖代谢途径中的所有差异代谢物与乳酸杆菌 Lactobacillus 、链球菌 Streptococcus 、普雷沃氏菌 Prevotella 、不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、稳杆菌 Empedobacter 和粪杆菌 Faecalibacterium 呈显著正相关。乳酸杆菌 Lactobacillus 和链球菌 Streptococcus 均与谷胱甘肽、半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径中5种差异代谢物中的4种呈显著正相关。脂肪酸生物合成途径中的所有差异代谢物均与粪杆菌 Faecalibacterium 呈显著正相关。该途径中四分之三的差异代谢物与乳酸杆菌 Lactobacillus 和拟杆菌 Bacteroides 呈显著正相关。这些结果表明， 乳酸杆菌 Lactobacillus 、链球菌 Streptococcus 、普雷沃氏菌 Prevotella 、不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、稳杆菌 Empedobacter 和粪杆菌 Faecalibacterium 和拟杆菌 Bacteroides 对各自途径中差异代谢物的合成有很大贡献。 乳酸杆菌 Lactobacillus 与胆汁分泌途径、氨基酸生物合成途径和色氨酸代谢途径中的所有差异代谢物显著相关。在这些途径中，螺杆菌 Helicobacter 与几种鉴别代谢物也表现出显著相关性。

 

6 不同类别鉴别属与代谢产物的关系

我们分析了不同属和不同类代谢产物之间的关联。如图7A所示，螺杆菌 Helicobacter 与16种脂肪酰基显著相关，而乳酸杆菌 Lactobacillus 与21种脂肪酰基显著相关，表明 该类别中的代谢物受螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillus 的强烈影响 。螺杆菌 Helicobacter 与氨基酸、碳水化合物、核苷、核苷酸和甘油磷脂类中的大多数差异代谢物呈负相关；然而，乳酸杆菌 Lactobacillus 与这些类别中的大多数差异代谢物呈正相关（图7B-D）。这些结果表明， 螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillu 可能分别有助于这些类别代谢物的降解和合成。 拟杆菌 Bacteroides 与18种脂肪酰基和19种甘油磷脂显示出显著关联，而粪杆菌 Faecalibacterium 与21种脂肪酰基和22种甘油磷脂显示出显著相关性（图7A、B）。这些结果表明拟杆菌 Bacteroides 和粪杆菌 Bacteroides 可能在脂肪酰基和甘油磷脂的合成或降解中起重要作用。丛毛单胞菌 Comamonas 与14个氨基酸显著正相关，表明丛毛单胞菌 Comamonas 对氨基酸合成的重要贡献（图7C）。不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、粪杆菌 Faecalibacterium 、鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 和链球菌 Streptococcus 分别与7、7、7、5和6种碳水化合物呈显著正相关，表明不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、粪杆菌 Faecalibacterium 、 鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 和链球菌 Streptococcus 可能参与碳水化合物的合成（图7D）。相关性分析还表明， 丛毛单胞菌 Comamonas 和链球菌 Streptococcus 可能在核苷和核苷酸的合成中发挥作用 （图7D）。

 

图7 不同类属和代谢物相关性分析。A-D 脂肪酰基（ n = 24）（A）、甘油磷脂（ n  = 29）（B）、氨基酸（ n  = 21）（C）类中11个差异属与鉴别代谢物的相关性分析、碳水化合物（ n  = 12）、核苷（ n  = 7）和核苷酸（ n  = 4）（D）。红色，正相关；蓝色，负相关。* P 值 < 0.05；** P 值 < 0.01。

 

7 与临床特征相关的微生物群和代谢物

微生物组和非靶向代谢组分析队列1纳入16例早期（I-II期）胃癌患者和21例晚期（III期）胃癌患者（表1）。热图显示大部分碳水化合物从非肿瘤组织逐渐增加到早期和晚期肿瘤组织（图8）。特别是， N -乙酰-D-氨基葡萄糖-6-磷酸的浓度从非肿瘤组织到早期和晚期肿瘤组织逐渐升高，差异显著 （ Q  < 0.05，图S1）。我们观察到不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 和鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 的丰度从非肿瘤组织到早期和晚期肿瘤组织逐步增加（图S2 D-F）。尽管如此，差异并不显著（ Q > 0.05）。然而，在螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 和链球菌 Streptococcus 中没有观察到这种趋势（图S2 A-C）。如图S3和S4显示，并发症与微生物群之间以及并发症与代谢物之间没有相关性。

 

图8 热图显示代谢物与肿瘤分期之间的关联。显示了非肿瘤组织（ n  = 37）、早期（I-II期， n  = 16）和晚期胃肿瘤组织（III期， n  = 21）代谢物的差异。热图显示了109种代谢物的比例相对丰度（Lg）。

讨论

本研究发现肿瘤组织中胃微生物群的多样性和丰富度高于非肿瘤组织，这与之前的研究结果一致。然而，Liu等人观察到，与来自276名GC患者的非肿瘤组织相比，肿瘤周围和肿瘤组织的多样性和丰富度降低。微生物多样性与胃黏膜组织的关系尚未达成共识。与非肿瘤组织相比， GC肿瘤组织中螺杆菌 Helicobacter 的相对丰度降低 ，这与之前两项研究的结果一致。螺杆菌 Helicobacter 的减少可能是由于特殊的腺体组织的丧失和酸分泌的减少。

本研究中乳酸杆菌 Lactobacillu 丰度在胃癌组织中仅次于螺杆菌 Helicobacter 丰度排名第二，与之前的研究结果有所不同。然而，一些研究发现， 与健康对照组相比，GC患者中螺杆菌 Helicobacter 的比例更高。 Liu等人还发现，与非肿瘤组织相比，GC肿瘤组织中的乳酸杆菌 Lactobacillu 含量更高。Sonveaux等人报道，乳酸杆菌 Lactobacillu 可能产生代谢物，可用作肿瘤生长和血管生成的能量来源。先前的研究还表明，与非肿瘤组织相比，GC肿瘤组织中链球菌 Streptococcus 的丰度增加。而与非肿瘤组织相比，肺癌患者的肿瘤组织中链球菌 Streptococcus 的丰度升高。链球菌 Streptococcus 与肺癌患者的ERK和PI3K信号通路的上调相关，气道上皮细胞在体外暴露于链球菌导致这些相同的信号通路上调。我们发现拟杆菌 Bacteroides 在肿瘤组织中的丰度高于非肿瘤组织。仅含有乳酸杆菌 Lactobacillu 、拟杆菌 Bacteroides 和梭状芽孢杆菌 Clostridium 的限制性胃微生物区系促进GC的发育，其速率与胰岛素-胃泌素转基因小鼠的复杂微生物区系相似。

我们的微生物组研究与之前的两项研究有一些相似之处，但也与两项研究略有不同。Shao等人的研究，利用胃贲门组织进行微生物组分析，而Liu等人的研究，使用近端胃、胃体/胃底部和胃窦组织进行研究。我们的研究还 使用了近端胃、胃体/胃底部和胃窦组织。 我们的研究与Liu等人研究之间的差异主要在于Liu等人的研究样本主要来自胃体/胃底部和胃窦，而我们研究的样本主要来自近端胃和胃窦。因此，3项研究之间的差异可能源于不同肿瘤定位的样本。

我们对GC肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织的代谢组分析揭示了150种不同的代谢物，包括氨基酸、碳水化合物和碳水化合物结合物、脂肪酰基、甘油磷脂、核苷和核苷酸。与之前的研究一致，氨基酸类中的大多数有区别的代谢物在肿瘤组织中的相对丰度高于非肿瘤组织。由于肿瘤细胞利用氨基酸来产生能量并合成蛋白质和核苷，因此增加氨基酸浓度对肿瘤细胞增殖至关重要。我们还观察到， 与非肿瘤组织相比，肿瘤组织中碳水化合物和碳水化合物结合物的相对丰度增加。 葡萄糖摄取升高是肿瘤细胞的代谢特征，碳水化合物和碳水化合物结合物可用作肿瘤细胞的葡萄糖来源。因此，增加碳水化合物和碳水化合物结合物对于提供足够的葡萄糖以满足肿瘤细胞生长的能量需求可能是至关重要的。在本研究中发现 GC肿瘤组织中核苷水平升高 ，这与之前的研究一致。Kaji等人报道，与没有腹膜复发的GC患者相比，有腹膜复发的GC患者的核苷浓度增加。核苷（尤其是腺苷）水平的提高可能导致GC患者的生存期缩短。腺苷是一种关键的代谢和免疫检查点调节因子，参与肿瘤从宿主免疫系统的逃逸。许多靶向腺苷代谢的疗法正在进行中。一项研究发现，6种甘油磷脂与前列腺癌的风险呈正相关。有趣的是，我们观察到25种甘油磷脂在GC肿瘤组织中水平升高，这可能在GC发展中起重要作用。

KEGG富集分析表明， 谷胱甘肽、半胱氨酸和甲硫氨酸代谢途径中含有5种代谢物（谷胱甘肽、 S -腺苷高半胱氨酸、 S -腺苷甲硫氨酸、L-胱硫醚和 S -甲基-5’-硫腺苷），其中相对丰度显著增加。 Kaji等人报道，谷胱甘肽在GC肿瘤组织中的水平高于非肿瘤组织。与非肿瘤组织相比，嫌色肾细胞癌患者的肿瘤组织中的谷胱甘肽水平也有所增加。谷胱甘肽和半胱氨酸是非常重要的抗氧化剂， S -腺苷高半胱氨酸、 S -腺苷甲硫氨酸、L-胱硫醚和 S -甲基-5’-硫腺苷可以作为谷胱甘肽和半胱氨酸的前体。因此，该途径中代谢物水平的增加可以为GC肿瘤组织提供强大的抗氧化能力。在该途径中，螺杆菌 Helicobacter 与鉴别代谢物呈负相关，而乳酸杆菌 Lactobacillu 和链球菌 Streptococcus 与这些代谢物呈正相关，表明螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 和链球菌 Streptococcus 共同导致了该途径中差异代谢物的相对丰度增加。我们的数据还表明，脂肪酸生物合成途径中的鉴别代谢物的水平被螺杆菌 Helicobacter 、 粪杆菌 Faecalibacterium 、乳酸杆菌 Lactobacillu 和拟杆菌拟杆菌 Bacteroides 的集体活性上调。一致地，我们发现螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 、粪杆菌 Faecalibacterium 和拟杆菌 Bacteroides 可能共同导致脂肪酰基和甘油磷脂类代谢物相对丰度的改变。氨基糖和核苷酸糖代谢途径中差异代谢物的相对丰度升高可能是由于螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 、链球菌 Streptococcus 、普雷沃氏菌 Prevotella 、不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、稳杆菌 Empedobacter 和粪杆菌 Faecalibacterium 的共同影响，这与观察到的螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 、不动杆菌 Acinetobacter 、丛毛单胞菌 Comamonas 、粪杆菌 Faecalibacterium 、鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas 和链球菌 Streptococcus 可能共同负责碳水化合物的合成的结果一致。 螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillu 分别与氨基酸、碳水化合物、核苷、核苷酸和甘油磷脂类中的大多数差异代谢物呈负相关和正相关，表明螺杆菌 Helicobacter 和乳酸杆菌 Lactobacillu 可能分别参与了这两类中大多数差异代谢物的降解和合成。 这些结果表明 GC组织的代谢组谱受螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 等微生物的影响较大，可能促进GC的发展。

我们的研究有几项局限性。首先， 样本量非常小 ，导致临床特征与微生物组、临床特征与代谢组之间缺乏显著相关性。其次，我们 没有进行纵向研究 ，因为我们无法从招募的患者那里获得连续的组织样本。第三，我们利用极易过拟合的 PLS-DA来表征GC肿瘤和非肿瘤组织之间的差异代谢物。因此，需要适当的模型验证，我们证明了 模型不是过度拟合的 。第四，饮食会严重影响胃微生物群和代谢物，但我们 无法获得患者的饮食信息来分析饮食对胃微生物群和代谢物的影响。

结论

总之，我们首次对GC患者的肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织的微生物组和代谢组进行了分析。肿瘤组织和非肿瘤组织的胃微生物群的多样性和组成存在显著差异。非肿瘤组织中富含螺杆菌 Helicobacter ，而肿瘤组织中富含乳酸杆菌 Lactobacillu 、链球菌 Streptococcus 、不动杆菌 Acinetobacter 、普雷沃氏菌 Prevotella 和其他6个属。 GC肿瘤组织中的代谢组谱与匹配的非肿瘤组织中的代谢组谱显著不同，部分原因可能与螺杆菌 Helicobacter 、乳酸杆菌 Lactobacillu 和其他细菌的综合作用有关。 胃微生物组和代谢组谱的差异最终会影响GC的发生和进展。这些微生物群和代谢物的功能值得进一步研究，因为它们可能揭示或加强GC治疗。

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