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【化学生物学】基于多肽主链骨架扭结策略的二肽试剂NBDs用于“困难多肽”的高效合成

时间：2023-10-05 来源：浏览：

【化学生物学】基于多肽主链骨架扭结策略的二肽试剂NBDs用于“困难多肽”的高效合成

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在过去的几十年里，固相多肽合成(SPPS)在多肽药物的筛选、改造以及化学合成中，扮演了无可替代的角色，其进一步推动了蛋白质化学合成的发展，使得具有均一翻译后修饰的蛋白质化学构建成为可能。然而，在SPPS中，“困难多肽”的合成长期以来是一个亟待解决的问题，这一类多肽在固相上具有强烈的自聚倾向，使得其合成非常困难。合成过程中可能出现严重的氨基酸缺失或截断，导致最终产物多肽的质量和产率极为不理想。

近日，来自 香港大学 的 李学臣 教授团队 通过多肽主链骨架扭结策略，开发了一种全新的二肽试剂NBDs ( N,O -Benzylidene Acetal Dipeptides) ，可以作为“困难多肽”的通用解决方案，实现 “困难多肽”的高效高品质化学合成。

在之前的研究中，作者发现 丝氨酸/苏氨酸多肽连接术 （Ser/Thr Ligation）的关键中间体( N,O -Benzylidene Acetal)可以改变多肽的构象行为，基于此，他们预想这一结构可以被应用在“困难多肽”的固相合成中，从而改变多肽在固相上的自聚倾向。

在本文中，作者首先对二肽试剂 NBDs 进行了 NMR 研究，证实了这一试剂的立体结构高度扭曲，符合猜测。进一步，测试了NBDs 的底物范围，发现其适应除脯氨酸外的其余所有19种天然氨基酸，并且，该试剂合成简单，可以轻易实现一锅法，亚公斤级(100 g)合成。

在此基础上，作者将NBDs应用在极具挑战的困难短肽的合成上。与常规的SPPS相比，NBD-SPPS显示出非常优越的效果。在具有β折叠的免疫检查点蛋白序列的合成中，例如PD-1和PD-L1，NBD-SPPS 可以高质量高产率的合成相应的“困难多肽”，而常规SPPS则面临严重的氨基酸缺失，产物和杂质无法分离等难题。

在中等长度的“困难多肽”中，NBD-SPPS 同样展示出了强大的防止多肽聚集截断的能力，比如，在多肽荷尔蒙Amylin胰淀素的合成中，NBD-SPPS能够提供高纯度的产物，而常规SPPS由于严重的氨基酸丢失问题，甚至无法找到相应产物。进一步，作者使用NBD-SPPS实现了用于治疗新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫综合征的多肽药物Aviptadil的克级规模生产，提示NBDs在多肽药物的工业生产中具有强大的潜力。

更进一步，在小蛋白Crambin、Rantes和Ubiquitin的合成中，NBD-SPPS 同样发挥了强大的功效。在组蛋白H2B 的合成中，NBDs有效防止了各个多肽片段的截断问题，实现了H2B的百毫克级别的合成。另外，在治疗肾性贫血的促红细胞生成素糖蛋白EPO的合成中，NBDs能高效的阻止Aspartimide的形成，提高糖蛋白合成纯度以及产率。

值得特别注意的是，在与市售的假脯氨酸( ψPro )试剂的头对头对照试验中，相比于制备繁琐、产率低下和极其昂贵的假脯氨酸( ψPro )，合成高效、产率优秀和价格实惠的NBDs试剂表现出了比假脯氨酸( ψPro )更加强大的阻止多肽聚集和防止氨基酸缺失的功效，实现了高质高产的困难多肽/蛋白化学合成。

总之，NBDs试剂的开发及应用，解决了困难多肽/蛋白的合成问题，促进了多肽药物的高效合成以及蛋白质化学构建。这一成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的第一作者是香港大学的博士后 吴鸿翔 ，第二作者是香港大学的博士后 孙振铨 ，通讯作者是香港大学 李学臣 教授。

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