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余金权，再发Nature，第21篇NS正刊！他认为前十年选择难度不大的课题，可能导致终身平庸。

时间：2023-06-03 来源： 浏览：

余金权，再发Nature，第21篇NS正刊！他认为前十年选择难度不大的课题，可能导致终身平庸。

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“现代科研竞争，不在于智力，而在于超常想象力”。 “C-H键活化领域第一人”、著名化学家余金权 深刻诠释了“充满想象力的发现”到底是怎样的，他在C-H活化领域已经实现了众多令化学界称道的突破，截止到今日，已发表300多篇文章，其中 10篇Nature，11篇Science ，并获得了 2016年麦克阿瑟天才奖 。
即便在云集了众多天才的科学家群体当中， 他也以满脑子奇思妙想而著称，就像他那一头摇滚乐手般的爆炸卷发一样澎湃 。
Figure 1. 余金权
很多人认为，余金权是当今距离诺贝尔化学奖最接近的华裔科学家。
对青年学者的建议，余金权强调 投身科学，想象力重于记忆力。
在信息技术太发达，获取知识不再仰仗于记忆力。投身科学必须有非常好的思维能力。 余金权曾自揭短板：“我记得自己读书时，并不是一个好学生。”  他16岁来到上海，就读于华东师范大学，后来在中国科学院上海有机化学研究所学习后出国留学。几年前，他回母校华东师大访问时，校长专门把当年他的成绩单打印出来赠送给他：“没我想象的那么差，但也只是过得去。”在大学里虽然成绩一般，但他非常注重把每个问题想清楚、考虑透。 科学家需要想象力，杰出的科学家都拥有非常独特的思维方式，可以想到别人想象不到的东西，如果只是按部就班，那迟早会被人工智能所取代。科学需要否定规则、打破规则，做一些之前认为不能做的工作。
其次他认为 前十年选择难度不大的课题，可能导致终身平庸。
选择课题是科研中最困难的一件事，需要花时间去思考，既要看这个课题经历的时间跨度，是不是多年没有解决的科学难题，也要考量课题的宽度，是否能够改变其他科学家的工作以及给人们的生活将带来积极影响。他认为，人生短暂，要勇敢地把自己放在艰难环境里去煎熬。即使科学问题没有解决，但科研人员获得了知识和灵感，也可以有别的发现。
北京时间2023年5月31日， 余金权团队 在Nature期刊上以题为“Transannular C–H Functionalization of Cycloalkane Carboxylic Acids”发表了他们 第21篇NS正刊 。研究人员报告了 两类配体——奎宁环-吡啶酮 (L1, L2) 和磺酰胺-吡啶酮 (L3)——能够实现中小型环烷烃羧酸的跨环 γ-亚甲基 C-H 芳基化，环的大小范围为环丁烷到环辛烷 。在存在多个 β-C-H 键的情况下观察到优异的 γ-区域选择性。这一进展标志着 实现饱和碳环分子编辑的重要一步：一类在合成和药物化学中很重要的支架 。该协议的实用性通过一系列获得专利的生物活性小分子的两步正式合成得到证明，其先前的合成需要多达 11 步。 论文通讯作者是余金权；第一作者是康国伟、Daniel A. Strassfeld、盛涛。
【 实验背景】
环状有机分子在天然产物和药物中很常见。事实上，绝大多数小分子药物至少包含一个环系统，因为它们可以控制分子形状，通常会增加口服生物利用度，同时增强对候选药物活性、特异性和物理特性的控制。因此， 非常需要用于直接位点和非对映选择性合成功能化碳环的新方法 。原则上，通过C-H激活进行分子编辑为这些化合物提供了理想的途径。然而，由于跨环C-H钯化过程中会遇到应变，环烷烃的位点选择性C-H官能化仍然具有挑战性（图1a, b）。
鉴于此，研究人员报告了 实现饱和碳环支架最终分子编辑愿景的第一步：开发各种中小型环烷烃羧酸的γ选择性跨环C-H芳基化 （图1d）。奎宁环-吡啶酮配体能够实现从环戊烷到环辛烷环的羧酸底物的跨环γ-芳基化。环丁烷羧酸的跨环芳基化是通过酸底物的双C-H活化和简单的芳烃偶联伙伴实现的。在通常更具反应性的β-C–H键存在的情况下，这些转化对γ位的跨环芳基化表现出出色的选择性，从而方便地获得有价值的化合物家族，而这些化合物以前需要冗长的合成序列，有时超过十个步骤。值得注意的是， γ-芳基化环烷烃酸和酸衍生物可以显示重要的生物活性，使这种转化对药物化学特别有价值 （图1c）。
图 1. 通过激活亚甲基 C-H 键实现跨环 C-H 芳基化
【底物拓展】
通过改变环烷烃羧酸的结构和环大小以及（杂）芳基碘偶联配偶体的特性，研究了跨环C-H官能化的普遍性。研究人员首先检查了 α-季环戊烷羧酸的底物范围 （图2）。具有α-芳基取代基的底物，其中包含可以与所需功能化位点竞争的γ-C(sp2)-H键，无论芳环(3b–3h)的电子特性，所有这些都以良好到极好的产率提供跨环γ-C(sp3)-H芳基化产物。
图 2. 环戊烷羧酸的底物范围
接下来，作者使用α-丙基-环戊烷羧酸作为模型底物检查了芳基碘化物 (ArI) 偶联伙伴的范围（图 3a），然后研究了杂芳基碘化物的杂芳基化（图 3b），结果 实现了一系列小环到中环脂肪羧酸的跨环γ-选择性芳基化。奎宁环-吡啶酮配体促进实现了五元到八元环羧酸的跨环γ-芳基化 （图3）。值得一提的是，通过制备几种已报道的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂前体（图3c(i)），证明了该方案在药物化学方面的潜力。
图 3. 跨环 γ-C-H 芳基化
接下来，作者研究了 较大和较小环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳基化 ，四元环的跨环芳基化通过羧酸和芳烃的双重C-H键活化得以实现（图4）。环己烷羧酸跨环γ-芳基化的底物范围如图4a所示，此外，还实现了7元和8元环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳基化，为相应的产物提供中等至良好的产率（6a-6j，图4b）。
图 4. 环烷烃羧酸的跨环 C-H 芳基化
【总结】
本文 实现了环烷烃羧酸与奎宁环-吡啶酮配体（L1和L2）的跨环γ-亚甲基C-H芳基化，并通过磺酰胺-吡啶酮配体（L3）和单齿吡啶酮（L4）的双C-H活化 。环大小从四到八不等的各种环烷烃羧酸是与各种（杂）芳基碘化物/芳烃偶联伙伴反应的有效底物。含有多个潜在C-H活化位点的底物表现出 出色的区域选择性 。因此，这些反应提供了获得γ-芳基化环烷酸的一般和直接的途径，γ-芳基化环烷酸是通用的合成结构单元，并且在某些情况下甚至无需进一步阐述就表现出生物活性。作者预计这种方法将简化γ-芳基化环烷烃的合成，有助于推动新疗法的设计和发现。

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来源：高分子科学前沿
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