神经退行性疾病是老龄化社会中人群健康的主要威胁之一。
以帕金森病（Parkinson’s disease）为例，全世界已有超过一千万的患者，而目前所采取的药物和手术治疗只能延缓疾病恶化而不能彻底治愈。若要从根本上恢复患者的生理功能，则需体外移植或原位再生新的神经元。然而，利用诱导型多能干细胞（iPSC）分化的神经元进行移植治疗存在整合难、癌变性和免疫原性等问题。因此，从胶质细胞直接进行神经元原位转分化（trans-differentiation）将可能是根治神经退行性疾病的有效策略。不同于在胶质细胞中过表达神经元特异转录因子以诱导神经原位再生的“加法”策略，
付向东教授提出了“减法”策略，即通过在非神经元细胞中敲降一个在神经分化过程中自然下调的关键抑制因子—RNA结合蛋白PTB—来诱导生成神经元，该方法更为简便、安全、易操作。
付向东教授是RNA功能基因组学领域的领军人物，而十年前一个偶然的发现将他引领到神经退行性疾病治疗方法研发。
2009年，付教授的博士研究生薛愿超（现任中国科学院生物物理研究所研究员），在研究PTB在细胞内调控RNA剪切的位置效应和分子机制时无意中发现，稳定敲降PTB的HeLa细胞长出了类似神经元的突起；深入研究发现，PTB敲降后的小鼠成纤维细胞可以转变成功能性的成熟神经元，该项工作于2013年在《细胞》（
Cell
）杂志上发表。随后，薛愿超研究员与付实验室博士后钱浩博士通力合作，于2016年又在《自然-神经科学》（
Nature Neuroscience
）杂志上发表了人源成纤维细胞到神经元转分化的研究论文，
阐明了人源细胞神经元转分化过程中需要以PTB和nPTB为主的两个调控环路。
在此基础上，
钱浩博士等人在北京大学周专教授和西南医科大学康新江教授的鼎力协助下，经过不懈努力，终于实现将小鼠星形胶质细胞（astrocyte）敲降PTB、原位转分化为功能性神经元，并证实了“减法”策略对帕金森病模型小鼠有显著疗效。
这一激动人心的工作于2017年12月第一次投稿到《科学》，其后又根据多方建议补充了大量实验数据，并于2018年11月投稿到《自然》，在今年5月被正式接收。从2017年9月至今，付向东教授一直秉持开放的科学态度，在国内外多个研究机构和学术大会分享了该项研究的实验设计和研究成果。特别是在2018年6月，
付教授受邀中国科学院上海神经科学研究所介绍这项研究工作，引起了国内神经科学领域的高度关注，并获得广泛好评。
2020年6月24日，加州大学圣地亚哥分校付向东团队在
Nature
发表题为“
Reversing a model of Parkinson’s disease with in situconverted nigral neurons
”的研究论文，该研究发现在星形胶质细胞中敲降RNA结合蛋白PTB可将其直接转分化为功能性的神经元；这种
仅需
一步的转分化技术可在帕金森病小鼠模型中诱导产生新的多巴胺功能性神经元、重建受损的神经环路、恢复纹状体内多巴胺水平，并有效治疗帕金森综合征相关的运动障碍
；更重要的是，使用抑制PTB的反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides, ASO）也能达到类似治疗效果。
这项研究为帕金森病及其他神经退行性疾病提供了极具前景的治疗策略和方法，并获得了神经科学领域的广泛关注。该研究被选为
Nature
的封面文章（
点击阅读
）。
另外，
2020年4月8日，中国科学院上海神经所杨辉及周海波共同通讯在
Cell
在线发表题为“
Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice
”的研究论文，该项研究通过运用最新开发的RNA靶向CRISPR系统CasRx特异性地在
视网膜穆勒胶质细胞中敲低Ptbp1基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生
，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的
星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元
，并且基本消除了帕金森疾病的症状。
该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径（
点击阅读
）。
不过，在2021年9月27日，美国得克萨斯大学西南医学中心的张春立及王蕾蕾共同通讯在
Cell
上发表了题为“
Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo
”的研究论文，该研究在小鼠大脑中使用严格的谱系追踪，
表明假定的星形胶质细胞转化神经元实际上是内源性神经元。
AAV 介导的 NEUROD1 和报告基因的共表达特异性且有效地诱导报告基因标记的神经元。然而，这些神经元不能使用谱系映射策略追溯至静止或反应性星形胶质细胞。相反，通过逆行标记方法，该研究结果表明内源性神经元是这些病毒报告基因标记神经元的来源。类似地，尽管在体内有效敲低了 PTBP1，但遗传追踪的常驻星形胶质细胞并未转化为神经元。总之，
该研究结果强调了谱系追踪策略的要求，该策略应广泛应用于体内细胞命运转换的研究。
该研究结果不支持那些惊人的说法，即驻留的星形胶质细胞可以直接有效地转化为成熟的神经元。
2023
年
6
月
7
日，美国霍普金斯大学
Thanh Hoang
、
Dong Won Kim
及
Seth Blackshaw
共同通讯在
Nature
在线发表题为“
Ptbp1 deletion does not induce
astrocyte-toneuron conversion
”的质疑文章，
该研究指出
Ptbp1
缺失不会诱导星形胶质细胞到神经元的转化。
该研究
观察到
Ptbp1
的高效和细胞特异性破坏，但在
Ptbp1
杂合或
Ptbp1
纯合小鼠中没有星形细胞到神经元的转化。
scRNA-seq
分析显示，杂合子和纯合子星形胶质细胞的基因表达有细微变化，但未诱导神经元特异性基因或神经元样电生理特性。这表明
Ptbp1
敲低后报道的星形胶质细胞
-
神经元转换并不反映
Ptbp1
功能丧失的影响。
在同一时间，美国加州大学圣地亚哥分校付向东及电子科技大学钱浩共也在
Nature
对
Thanh Hoang
提出的疑问进行了回复，在对
Thanh Hoang
等人获得的相同的单细胞
RNA
测序
(scRNA-seq)
数据分析后得出了相反的结论。作者表明，正如先前在许多生物系统中记录的那样，
Ptbp1
敲除与
Ptbp1
敲低可能产生不同的表型。
尽管尚不能排除观察到的星形胶质细胞向神经元的转化可能是由于现有神经元的渗漏造成的，但目前的
scRNA-seq
和免疫染色数据表明，星形胶质细胞或星形细胞样细胞亚类的存在比成熟星形胶质细胞更倾向于重定向到神经元谱系，这一可能性有待于未来的研究。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06067-8
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06066-9
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