川大冯小明院士团队Org. Lett. | 手性双氮氧配体调控镁(II)催化氮杂环丁烷不对称开环去对称化的非对映选择性

近日，四川大学冯小明教授团队（ASL）利用课题组独具特色的手性双氮氧配体与三氟甲磺酸镁形成配合物催化剂，苯并噻唑酰胺为碳亲核试剂，实现了3-取代氮杂环丁烷的开环去对称化反应，得到了含有两个手性中心的δ-氨基酸衍生物。并且，通过改变手性双氮氧配体的结构，可以调控反应的非对映选择性，配合更换手性催化剂构型，可以得到产物所有的四个立体异构体。

在五甲基苯取代且三个碳为链的 L ₃ -PiMe ₅ 为配体时，主要得到反式构型为主的开环产物；而间氯苯基取代且两个碳为碳链的 L ₂ -Pi-3-Cl 为配体时，主要得到顺式产物为主的开环产物。通过产物单晶和实验等可以确定顺式产物的绝对构型( 2R,4S )，而反式产物的绝对构型为( 2S,4S )。

表1. 反式产物底物普适性考察

表2. 顺式产物底物普适性考察

通过使用 L ₃ -PiMe ₅ 和 L ₂ -Pi-3-Cl 两种手性配体所对应的反构型配体 ent-L ₃ -PiMe ₅ 和 ent-L ₂ -Pi-3-Cl ，可以顺利地得到剩余两种构型的催化产物。至此四种构型的催化产物均已获得，实现δ-氨基酸衍生物的发散性合成。

通过DFT计算，作者解释了手性双氮氧配体调控非对映选择性的原因。当三氟甲磺酸镁与 L ₃ -PiMe ₅ 配位时，五甲基苯基封闭了苯并噻唑酰胺的 Re 面，底物 2a 仅能从 Si 面进攻(TS1, TS2 vs TS3, TS4)，同时为了避免苄氧基与催化剂之间的空间位阻，苄氧基朝向了远离手性配体的方向(TS1 vs TS2)，从而得到了以( 2S,4S )- 3a 为主的产物。而当三氟甲磺酸镁与 L ₂ -Pi-3-Cl 配位时，氮氧配体中柔性链的链长缩短，同时取代基变为芳环平面更小的3-氯苯基，使得苯并噻唑酰胺的 Si 面被封闭，底物 2a 仅能从 Re 面进攻；同样为了避免苄氧基与催化剂之间的空间位阻，苄氧基朝向远离手性配体的方向，因此( 2R,4S )- 3a’ 成为主要产物。

图3. DFT计算

综上所述，该工作报道了由Mg(II)催化苯并噻唑酰胺为碳亲核试剂的3-取代氮杂环丁烷的去对称化开环反应，实现了δ-氨基酸衍生物的非对映发散性不对称合成。 L ₃ -PiMe ₅ 和 L ₂ -Pi-3-Cl 两种手性双氮氧配体与三氟甲磺酸镁配位后形成了不同大小的手性口袋，使得亲核试剂的亲核进攻方向相反，从而实现配体调控反应的非对映选择性。本文为3-取代氮杂环丁烷的去对称化开环提供了新的催化体系和实例，为开发非对映选择性可调控的反应体系提供了新的思路。

冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。曾获得多种学术奖励和荣誉，包括2018年第三届未来科学大奖物质科学奖、2019年何梁何利基金科学与技术进步奖、2020年全国创新争先奖章，陈嘉庚科学奖等。

林丽丽，四川大学化学学院教授，博士生导师。2003年获四川大学理学学士学位，2008年获四川大学理学博士学位，之后就职于四川大学化学学院。作为第三完成人获2009和2019年教育部自然科学奖一等奖和2012年国家自然科学奖二等奖。