新辅助免疫检查点阻断疗法仅对一小部分多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者有效。因此，针对髓细胞的其他免疫调节剂是一种有吸引力的治疗选择。
2023年7月17日，广州医科大学贾广帅、
冷启彬、
中山大学陈俊及南方医科大学张庆玲共同通讯在
Nature Cancer
在线发表题为“
Siglec-9 acts as an immune-checkpoint molecule on macrophages in glioblastoma, restricting T-cell priming and immunotherapy response
”的研究论文，
该研究表明Siglec-9在胶质母细胞瘤中充当巨噬细胞上的免疫检查点分子，限制T细胞启动和免疫治疗反应。
该研究发现了独特的单核细胞衍生的肿瘤相关巨噬细胞亚群，它们具有功能可塑性，高度表达免疫抑制
SIGLEC9
基因，并优先在抗PD-1治疗无反应的患者中积累。
在小鼠模型中，
Siglece
(小鼠同源物)的缺失显著抑制了肿瘤的发展并延长了生存期。机制上，靶向
Siglece
通过抗原呈递、分泌趋化因子和共刺激因子相互作用，直接激活CD4
+
T细胞和CD8
+
T细胞。此外，
Siglece
缺失与抗PD-1/PD-L1治疗协同作用可提高抗肿瘤疗效。
研究表明，Siglec-9是巨噬细胞上的免疫检查点分子，可以靶向增强抗PD-1/PD-L1治疗GBM的疗效。
尽管免疫疗法如免疫检查点阻断(ICB)在几种癌症中取得了治疗效果，但在III期临床试验中，与贝伐单抗(抗VEGF)单药治疗相比，纳武单抗(抗PD-1)单药治疗并没有改善GBM患者的总生存期。
以下因素可能解释了抗PD-1免疫治疗效果有限的原因：(1)骨髓细胞形成的免疫抑制微环境；(2)放化疗所致淋巴细胞减少；(3)骨髓中T细胞的隔离。
尽管如此，两项临床试验表明，一部分患者受益于新辅助抗PD-1治疗，总体生存期和无进展生存期(PFS)得到改善。
使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)接受新辅助PD-1阻断治疗的患者的免疫细胞组成的进一步分析显示，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)显示出干扰素(IFN)γ诱导的基因标记和募集T细胞的趋化因子的表达增加，但这些变化并没有逆转免疫抑制状态。
因此，系统地表征GBM中的TAMs至关重要，靶向这些骨髓细胞可能与当前基于T细胞反应的免疫疗法合作，以获得临床效益。
巨噬细胞既可以通过诱导炎症过程来诱导抗肿瘤作用，也可以通过促进肿瘤内在生长过程(包括血管生成和侵袭)来诱导肿瘤作用。
在GBM中，巨噬细胞是主要的免疫细胞，由两种不同的细胞群组成:脑实质中的常驻小胶质细胞，在脑发育过程中产生于卵黄囊；边界相关巨噬细胞，来源于骨髓细胞，通过脑血管迁移到肿瘤。
一些研究利用scRNA-seq系统地分析了GBM中的骨髓细胞，并揭示了复杂TAM亚群的异质性。
不同人类GBM分期和相应小鼠模型的比较表明，小胶质细胞来源的TAMs在新诊断的肿瘤中占主导地位。
胶质瘤的生长在很大程度上依赖于不受控制的新血管的形成，而新血管的形成是由缺氧和由M2样促肿瘤巨噬细胞分泌的血管生成生长因子促进的。
鉴于抗血管生成治疗和ICB都旨在靶向肿瘤微环境，联合治疗策略很有希望，抗PD-1单克隆抗体加抗血管生成药物(如阿帕替尼)的治疗已被证明在几个II期临床试验中有效，尽管尚未用于脑癌。
总之，了解TAMs的异质性和不同功能对于设计GBM的免疫治疗策略是必要的。
人GBM和小鼠模型中的巨噬细胞特化及T细胞相互作用示意图
（图源自
Nature Cancer
）
为了深入了解这些问题，该研究对来自24例GBM患者的样本进行了scRNA-seq和空间转录组学(ST)分析，这些患者包括新诊断的、复发的或接受过派姆单抗和安罗替尼治疗的。
该研究确定了TAMs的功能和表型异质性，并表征了
SIGLEC9
+
TAM亚群在PD-1阻断无应答者中特别持久。反向翻译研究表明，靶向Siglec-E(人类Siglec-9的小鼠同源物)可以增强对胶质瘤的ICB免疫治疗。
该研究强调了
SIGLEC9
+
TAMs在免疫抑制和ICB治疗失败中的作用，强化了SIGLEC9靶向治疗是一种有前景的策略。
广州医科大学肿瘤研究所冷启彬，贾广帅，中山大学中山医学院陈俊和广东省人民医院病理科张庆玲为论文的共同通讯作者。广东省人民医院助理研究员梅琰，中山大学中山医学院博士生王秀美，中山大学肿瘤防治中心神经外科副主任医师张继为并列第一作者。研究得到昌平实验室任仙文团队、南方科技大学生物系陈曦团队的指导与帮助。
https://www.nature.com/articles/s43018-023-00598-9
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