庆祝2022年诺贝尔化学奖 | 生物正交与点击化学专刊重磅推出

A Special Virtual Issue Celebrating the 2022 Nobel Prize in Chemistry for the Development of Click Chemistry and Bioorthogonal Chemistry

by  Carolyn Bertozzi

20世纪90年代，我在加利福尼亚大学伯克利分校成立不久的实验室探索了一种新的化学类型——可以作用于细胞、模式生物和人类患者等生物系统的化学。这种化学具有多种应用场景，包括分子影像，尤其是细胞表面聚糖以及药物开发和药物递送。多年后，我们提出了“生物正交化学”这一概念，用于描述此类化学反应所具有的一系列特征。组分间可以相互且有选择性地发生反应，并且不会与周围的生物系统发生相互作用或对其产生干扰。我们将其类比于单克隆抗体所具备的突出选择性。单克隆抗体可在复杂的周围环境和体外/体内具有高亲和力的非共价复合物中挑选其目标。我们在当时发表的一篇展望论文中提出了以下想法：

若干年后，我们实现了上述想法，即通过发展叠氮化物与三芳基膦的施陶丁格连接反应首次实现了生物正交化学反应 ⁽²⁾ ，并 证明了该方法可在培养细胞和活体动物中使用 ⁽³⁾ 。一个新的领域应运而生。

与此同时，来自斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的 Barry Sharpless 教授也在探索如何通过具有高度选择性和稳定性的反应让两个组分进行结合而不受周围官能团的影响。这种反应有一个炫酷的名字“点击化学”（click chemistry），可通过简单的分子砌块组装复杂分子，特点是效率高，同时反应不因保护基团的存在而改变 ⁽⁴⁾ 。2002年，哥本哈根大学 Morten Meldal 教授 ⁽⁵⁾ 同Sharpless教授和当时也在斯克利普斯研究所的 Valrey Fokin 教授 ⁽⁶⁾ ，各自独立地报道了点击化学的明珠——Cu(I)催化叠氮化物和端炔发生环加成反应。 添加Cu(I)催化剂后，原本数年内无望形成产物的反应会在短短几分钟内会单一且高产地得到三氮唑。 Meldal 教授通过其特殊应用——在固相阶段连接肽和糖——迅速证明了该反应是一种强大的生物正交工具。 似乎在一夜之间，点击化学即颠覆了化学生物学和医学化学领域，导致具有丰富功能的分子组装成为现实，而这在过去是不可能实现的。 Sharpless 教授经常将此喻为一场来自“外星系”的变革，因为即使在今天，即点击化学被偶然发现后的第20年，它仍是一种难以预测且略显神秘的化学过程，具有无与伦比的魔力。

生物正交化学和点击化学的发展轨迹在此发生了交汇，因为这两个概念均包含与另一概念相关的要素，例如在复杂周围功能环境下所表现出的极佳选择性。然而，生物正交性的要求更加苛刻，反应物必须在活体系统中无毒，且在水中的反应必须非常迅速。对于最后一点，施陶丁格连接反应无法满足要求，其在生理温度下的反应十分缓慢。因此，我们当时利用叠氮化物积极探索更加快速的反应，并注意到学术界报道的Cu(I)催化叠氮与端炔反应。然而，我们知道Cu(I)催化剂对细胞和动物有毒，这限制了其在合成或体外生物学领域的应用。为实现叠氮化物-炔环加成化学在活体系统中的充分利用，需要另辟蹊径，找出一种不同的反应加速机制。 

最后，我们依托 Wittig 和 Krebs 的早期研究，利用环张力实现了这一目标。他们二人的研究指出，环辛炔（最小的稳定环炔烃）可在室温条件下与叠氮化物发生强烈反应 ⁽⁷⁾ 。事实证明，官能化环辛炔是环张力促进炔-叠氮化物环加成反应（简称SPAAC）的绝佳反应物 ⁽⁸⁾ 。通俗地讲，即“无铜点击化学” ⁽⁹⁾ 。这种生物正交点击反应不仅为体内成像应用打开了大门 (10) ，还取代施陶丁格连接反应，成为活体系统应用的新标准。

目前，Cu(I)催化和无铜催化下的点击化学均已成为化学生物学的支柱，其应用范围远比我们的实验室活动广泛，几乎涵盖每一种生物分子的成像、分析和发现，包括蛋白质和蛋白质翻译后修饰、核酸、脂类、代谢物以及小分子药物靶点。它们还广泛用于构建小分子药物和生物制药，能够具备全新的精度优势。这包括抗体药物偶联物、疫苗配方以及美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物或处于人体临床评估阶段的药物。一项持续开展的临床试验显示，生物正交化学还帮助实现了新的药物递送方法。在该研究中，Joseph Fox 教授 ⁽¹¹⁾ 和 Neal Devaraj 教授 (12) 开发了四嗪连接反应。这种反应可在癌症患者体内进行 ⁽¹³⁾ 。点击化学的应用范围很广，除化学生物学和药物化学外，还涵盖材料科学等领域。

为认可点击化学和生物正交化学的影响力，诺贝尔化学奖委员会在今年十月将该奖授予 Sharpless 教授（第二次获奖）、Meldal 教授和我本人。作为 ACS Central Science 的主编，我非常开心在此刻与大家分享我们的集体研究成果。为制作这期虚拟专刊，我们向美国化学会出版社期刊的编辑们发出了邀请，并得到了他们的积极响应。我们精选了一系列具有代表性的文章，涉及各类应用、机制研究和反应方面的更多发展。这些作者以独特和新颖的方式，充分揭示了点击和生物正交化学的独有特征。 ACS Central Science  编辑团队非常荣幸推出这期专刊，以推动这一新兴领域的持续发展。

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ACS Cent. Sci.  2022

Publication Date: December 5, 2022

https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01430