ADC：肺癌治疗的新希望？

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几十年来，肺癌的治疗历程宛如一部波澜壮阔的史诗，从传统方法的坎坷探索，逐步迈向靶向疗法和免疫治疗的新时代。如今，随着ADC药物浪潮的来临，肺癌的治疗模式似乎开始焕发出崭新的色彩，为肺癌患者开启了前所未有的治疗新篇章。这种抗体与小分子结合的精准的疗法，让我们看到了新曙光，也给予了无尽的期待与期许。

2023年ESMO会议上，第一三共公布了ADC药物在肺癌领域的首个3期临床数据，尽管数据缺乏想象，但作为首个TROP2 adc在肺癌领域的3期阳性数据，大概率也能掀开一段历史；加之，此前也宣布将提交HER3-DXd的上市申请，预示着在德曲妥珠单抗之后，更多的ADC药物将在肺癌领域驰骋。

当每一家都争先恐后想借助ADC分的一杯羹时，忽然发现德曲妥珠单抗的传奇并不容易复制。那么，就先复制一款“德曲妥珠单抗”。但是，德曲妥珠单抗究竟是一个“异常值”，还是其成功可以复制依旧是一个问题。借助2023年ESMO会议的报告数据，让我们来一起看看Dato-DXd（TROP2 ADC）、HER3-DXd（HER3 ADC）以及戈沙妥珠单抗（TROP2 ADC）、SGN-B6A（ITGB6 ADC）、SAR408701（CEACAM5 ADC）、ABBV-399（c-Met ADC）这些在肺癌3期的ADC药物未来前景究竟如何？

▎ 第一三共：勇毅的开拓者

德曲妥珠单抗不仅为第一三共打开了肺癌之门，更是拉开ADC驰骋肺癌的序幕。ESMO会议上，第一三共又公布了ADC在肺癌领域的首个3期临床结果。遗憾的是，不仅未能重现德曲妥珠单抗的传奇，临床结果还令人唏嘘。但是，对于有勇气开拓崭新领域和创新路径的临床探索者，总的来说还是让人钦佩。

德曲妥珠单抗在乳腺癌领域的成功，不仅挤压了其他ADC产品的市场空间，也对冲了第一三共其他自研产品的临床想象，Dato-DXd和HER3-DXd便是首当其冲。为了重新打开自家产品的商业价值，第一三共势必将Dato-DXd和HER3-DXd重压在肺癌领域。

在ESMO 2023会议上，Dato-DXd（datopotamab deruxteca）作为全球首个在开展NSCLC领域III期临床研究的TROP2 ADC，首次公开了用于治疗晚期/转移NSCLC的TROPION-Lung01研究数据。结果显示，Dato-DXd在二线及以上治疗环境中，相对于多西他赛在主要终点中位无进展生存时间（mPFS）上实现统计学的显著提高，分别为4.4个月和3.7个月，降低疾病进展风险25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.62-0.91）。

尽管取得了积极的统计学结果，但从获益的绝对值来看，没有太多的惊奇之处。这样的数据，在亚组分析中给出了答案。在亚组分析数据中，Dato-DXd在鳞状NSCLC患者中并未取得任何优效趋势，甚至低于化疗（多西他赛）的数据（2.8m vs 3.9m）。不禁令人感慨，ADC中抗体的作用去哪里（ADC是否真的需要抗体、需要靶标？）？Dato-DXd无法复制T-DXd的传奇（T-DXd在乳腺癌阳性、低表达、泛表达瘤种均有不俗表现），而这种差异是毒素的问题还是瘤种的不同？

不过，Dato-DXd在非鳞NSCLC患者中的疗效比较明显，mPFS得到了近两个月（mPFS：5.6 vs 3.7 m）的提升。但是，回归到研究的全人群分析，很难确认mPFS中0.7个月的优势（4.4m vs 3.7m）能不能转化为OS获益。当然，此次数据分析，全体患者的中位总生存期（mOS）尚未成熟，既埋雷又存期望！

同样，HER3-DXd此前在NSCLC领域也是给人惊喜的期翼，尤其那一张对多种突变均有效的瀑布图，令人久久回味。但是，在WCLC 2023公布的针对既往接受过EGFR TKI和铂类化疗（PBC）的晚期 EGFR 突变NSCLC的临床II期HERTHENA-Lung01研究结果，相对于今年早些时候在日本肿瘤内科学会年会上的结果，有效性有所降低。

当然，这也正是大临床、头对头研究和长期随访的意义。随着人群数量的扩大，越加接近真实世界的患者情况，是哪些单臂临床、尤其十几例小临床无法比拟的临床信心，也值得给予作为开拓者的勇气嘉奖。

▎ 吉利德：略显沉默的探索者

戈沙妥珠单抗顶着全球首款TROP2 ADC名头，居然在国内获批后还能被退货，平白为别人做了一番“新娘的嫁衣”，如今却要自己咽下商业上的痛。

虽然戈沙妥珠单抗拿下了三阴乳腺癌桂冠，但在肺癌领域却没有太多的速度优势，以至于走在了Dato-DXd身后，至今尚未公布3期数据。根据此前公布的 IMMU-132-01研究结果，戈沙妥珠单抗单药在NSCLC中相对于标准疗法的表现也并不是那么耀眼，ORR: 17%; mOS: 9.3 months。

如今，戈沙妥珠单抗也在联合帕博利珠单抗开展肺癌领域的3期联合研究，数据究竟如何便要等到2024年来揭晓。

不过，相对于国内外其他药企而言，吉利德在ADC领域的宣传并不是那样闪亮，不只是“尚未开窍”还是“不屑为伍”，这种不为外界纷纷扰扰声音所左右的定力倒也是值得钦佩。

▎ 艾伯维：为他人做嫁衣的孤独者

艾伯维入局ADC的探索并不算晚，兜兜转转几度坎坷，细数下来居然有10余款产品以失败告终，其中包括两款EGFR ADC（ABBV-414、ABBV-221）、DLL3 ADC（Rova-T）、两款TNF ADC（ABBV-154、ABBV-3373）、SEZ6 ADC（ABBV-011）等等。不过，EGFR ADC如今仍有其他企业相似产品极力推进、DLL3换了一把双抗居然令人疯狂，不仅让人悲叹，艾伯维的靶点发掘竟然在为他人做嫁衣。

目前，艾伯维的ADC管线中，c-Met ADC产品ABBV-399最接近终点，但在Met过表达瘤种的研究结果如下。

可能，ABBV-399最成功的期待将来自与奥希替尼的联合研究，但终究略是遥远了一些。

不过，艾伯维为他人做嫁衣的命运似乎并未终止，我们更需要这样的探索者。

▎ 赛诺菲：代差下的进击者

CEACAM5靶点也是小编较为看好的一个标的，但由于ADC药物发展中的代系差异，让SAR408701表现的并不是那么耀眼。

SAR408701联合雷莫西尤单抗在2线环境下的CARMEN-LC04研究，ORR也是刚刚冲破20%。

而联合帕博利珠单抗和化疗的CARMEN-LC05研究，尽管ORR看似很高，但仔细看一下临床设计和ORR对比，便会发现其中奥妙。

总的来说，ADC仍然存在需要克服的挑战，包括毒性和肿瘤微环境本身，但并不是复制一款“德曲妥珠单抗”就能万事大吉。当然，更不是照着技术模版拓印数份“产品”便可历久弥新。

ADC如此傲娇，引无数药企竞折腰；数风流花哨，得看南朝。

（说实话，第一三共之后我就发懒了，草草了之）

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