铜催化，Science！

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原创丨 彤心未泯 （学研汇 技术中心）

编辑丨 风云

研究背景

脂肪族胺和氮杂环化合物在天然产物、药物、农用化学品和其他生物活性化合物中的广泛存在，具有十分重要的应用价值。医学研究对更复杂的三维结构和旋光性胺的需求不断增加，推动了开发各种实用方法来构建C(sp ³ ) -N键)。氨基氮原子富含电子的特性使它们成为强亲核试剂，可以攻击烷基卤化物、醇衍生物和羰基的极化化学键，从而形成新的C(sp ³ ) -N键。在C(sp ³ ) -N键构建中加入无处不在的非极性C - C键可以直接用于修饰分子骨架，从而获得传统上具有挑战性或难以获得的脂肪胺。

关键问题

然而，脂肪胺的制备仍存在以下问题：

1、C-C键胺化的经典方法的C-C键源和N源受限

C-C键胺化的经典方法，包括Lossen, Hofmann, Curtius, Beckmann和Schmidt重排，虽然这些经典的转化是获得氮插入产物的有力方法，但C-C键的来源大多限于酮和羧酸，氮原子的来源仅限于插入一个N原子的氮原子。

2、亟需开发利用原始材料的骨架复杂性来获得手性胺结构的方法

尽管schmidt型反应、羧酸和酮衍生物的解构C(sp ³ ) -N偶联等研究试图解决C-C键和C-C胺化中氮原子来源的限制并取得了一定进展，但除了羰基化合物之外，用于胺化的C-C键的新来源仍有很大的空间。

3、烯烃是理想的C-C键胺化前体，但C-C键胺化的研究很少

天然产物中的烯烃部分可能作为理想的C-C键胺化前体，但在烯烃基序上安装氮基团的大多数方法都集中在C-C  键上加成以产生外周胺化产物，相邻的C(sp ³ ) - C(sp ² )  键在C -N键构建中受到的关注较少。

新思路

有鉴于此， 加州大学Ohyun Kwon以及北京大学校友和志奇博士 等人报告了 温和反应条件下的臭氧分解和铜催化如何使烯烃C(sp ³ )–C(sp ² )的  键断裂交叉偶联反应用于构建新的C(sp ³ )–N键 。作者已成功将这种非常规转化用于激素、药物试剂、肽和核苷的后期修饰。此外，作者将丰富的萜烯和萜类化合物与氮亲核试剂偶联，获得了人工萜类生物碱和复杂的手性胺。作者应用一种商品化学品α-甲基苯乙烯作为甲基化试剂，在一个合成步骤中直接从经典核苷制备甲基化核苷。本工作的机理研究表明了一种不寻常的铜离子对协同过程。

         

技术方案：

1、阐明了该策略的研究历程

为了实现设计，作者首先研究了铜盐、配体和溶剂的影响，发现可以在温和的反应条件下高效地进行氨基脱烷基化反应，然后评估了该策略适用的底物范围。

2、探究了烯烃的底物范围

作者对一系列萜烯、萜类及其衍生物进行了解构性C-N偶联处理，得到了各种人工萜类生物碱，证实了无论底物是什么都能获得良好的产率，但非对映选择性差异取决于扭转和空间效应的组合。

3、证实了手性伯胺的合成及其应用

作者以75%的产率从植物酚衍生的邻苯二胺中制备了伯胺以及一系列手性氨基醇，证实了氨基脱烯化在手性伯胺合成中的应用。此外，作者还证实了该策略在核苷甲基化的应用，并成功构建了萜烯核苷。

4、解析了烯烃胺化的反应机理

作者探究了反应机理表明[CuCl ₂ ] ^- 参与了氢过氧化物分解，而[(Phen) ₂ Cu] ⁺ 参与了C-N耦合，[CuCl ₂ ] ^- 同时影响了C-C裂解和C-N偶联过程。

技术优势：

1、实现了复杂分子结构的结构与重组

作者提出了不寻常的C-C键断开的C-N键偶联策略用于烷基胺合成，实现了从天然存在的手性分子构建复杂的手性胺。

2、证实了C(sp ³ ) -C (sp ² )胺化策略在生物活性试剂合成中具有潜在的实用性

作者证实了 C(sp ³ )-C (sp ² )胺化策略可以通过在天然产物前体中嵌入氮基序来获得人工萜类生物碱和复杂的手性胺结构，促进有用的增值化合物的产生，C(sp ³ )-C(sp ² )胺化策略在生物活性试剂合成中具有潜在的实用性。

3、解决了烯烃与脂肪族烷基C(sp ³ ) -C (sp ² )  键断裂的竞争

为了解决脂肪族烷基 烷比烯烃的烷基C(sp ³ ) -C (sp ² )  键更易断裂的根本问题，作者利用 臭氧来激活烯烃并促进其C(sp ³ )–C(sp ² ) σ键断裂。

技术细节

反应的发展

为了实现设计，作者研究了铜盐、配体和溶剂的影响。发现在室温条件下，在乙腈(MeCN)中加入20mol%的CuCl和20 mol %的1,10-phenathroline时，可以在温和的反应条件下高效地进行氨基脱烷基化反应。在确定反应条件后，评估了多种氮亲核试剂与(-)-异戊二醇作为模型烯烃底物的脱烷基C-N偶联，证实了该方案可用于对映体纯吲哚衍生物以及其他重要的取代杂环化合物，包括氮唑、吲哚、咔唑、吡唑和吡咯等。为了证明该方案在药物发现中的效用，作者将脱烷基C-N偶联策略应用于复杂生物活性分子的后期功能化。

图  脱烷基C(sp ³ )-N键偶联的概念与发展

图  氮亲核试剂的底物范围

烯烃的底物范围

除了(-)-异戊二醇之外，作者还对一系列萜烯、萜类及其衍生物进行了解构性C-N偶联处理，得到了各种人工萜类生物碱。这些底物大多是天然产物衍生的单一对映体，或者本身就是天然产物。尽管无论底物是什么都能获得良好的产率，但非对映选择性差异很大。观察到的非对映选择性与环自由基反应中常见的立体选择性趋势一致，其中加成物的立体选择性是由扭转和空间效应的组合决定的。

图   烯烃的底物范围

手性伯胺的合成及其应用、甲基化反应、萜烯核苷

利用氨基脱烯化将邻苯二胺单元安装到手性分子中的能力为合成手性伯胺提供了机会。作者以75%的产率从植物酚衍生的邻苯二胺中制备了伯胺以及一系列手性氨基醇。萜类化合物中丰富的官能团也通过多样化促进了更精细的氨基醇的合成。例如，从顺式(-)-柠檬烯氧化物经氨基脱烯化、硫代化和脱保护制备了氨基醇。作者还证实了在臭氧和Cu催化剂的作用下，与AMS反应很容易产生1甲基-3-氯茚唑和咖啡因，收率分别为84%和67%，并证实了氨基脱烯化在甲基化反应中的应用。受成功的核苷甲基化的鼓舞，作者使用氨基脱烯化快速构建了萜烯核苷。萜烯核苷类似物可作为生物功能的化学探针，其先天生物活性也可为开发药物研究中的先导化合物提供平台。

图  脱烷基C(sp ³ )-N键偶联在生物活性化合物合成中的应用

机理研究

作者进行了几次实验以深入了解反应机理。紫外可见光谱测量表明，离子对络合物[(Phen) ₂ Cu] ⁺ [CuCl ₂ ] ^- 是MeCN中的优势物种。为了直接探测活性铜的性质，制备了一系列铜配合物，并比较了它们在(-)-二氢卡维醇和邻苯二胺之间的氨基脱烷基化反应中的性能，表明离子对可能是活性催化物质。为了进一步了解铜催化胺化的机理，通过变时间归一化分析(VTNA)进行了动力学研究，推测催化剂的静息态是相应的铜(II)种，催化剂的动力学阶数为1.3表明两种催化物种在循环中运行。[CuCl ₂ ] ^- 和[(Phen) ₂ Cu] ⁺ 的不同反应动力学表明[CuCl ₂ ] ^- 参与了氢过氧化物分解，而[(Phen) ₂ Cu] ⁺ 参与了C-N耦合。由于C-C裂解发生在C-N偶联之前，[CuCl ₂ ] ^- 同时影响了C-C裂解和C-N偶联过程。

图  机理研究

展望

总之，作者提出了[CuCl ₂ ] ^- -[(Phen) ₂ Cu] ⁺ 协同催化的参与，实现了温和条件下烯烃C(sp ³ )–C(sp ² )的键断裂交叉偶联反应和新的C(sp ³ )–N键的合成。考虑到通过不寻常的烯烃骨架断裂模块化引入氮部分的直接性质，预计 铜催化脱烷基C-N偶联将在制备复杂的生物活性三维分子和有机合成和药物化学中的光学活性胺中具有广泛应用 。

参考文献：

ZHIQI HE, et al. Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp3)–C(sp ² ) bonds to C(sp ³ )–N bonds. Science, 2023, 381(6660): 877-886

DOI: 10.1126/science.adi4758

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi4758