药品稳定性考察，怎么总结分析？

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来源：蒲公英

作者： 三九 

对于药品生产企业中非研发人员来说，我们应当如何认识、理解药品稳定性问题？ 面对我们日常管理中的几件事，我们应当如何做呢？ 做到什么程度呢？ 今天，就以上几个问题，谈谈我个人的理解与看法，希望能抛砖引玉。

一、药品商业批生产阶段，稳定性分析的目的和工作内容是什么？

对于非研发人员的我们来说，在我们手中生产的，和我们面对的是商业批药品，它们的有效期已经有了，是不能随意改变的，如要改变，则需要上报药监局批准才可以的。（比如，4、5年前，我们的头孢拉定颗粒，原有效期是3年，但发现，含量在2年多时，就低于下限90%了，所以，经报备后缩短为现在的2年。）

1、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的目的是什么？

1.1、对已有的有效期，是否适合，进行校验，以规避风险；如上面的“ 头孢拉定颗粒 ”例子。

1.2、对稳定性很好的药品，可考虑延长其有效期，以提高企业经济效益和质量声誉；

1.3、在缺少研发阶段稳定性数据和资料的情况下，建立每个药品的基础“稳定性”图谱；

1.4、为商业批生产过程中，变更原辅料品种或增加供应商，提供可比较标准和数据，以便备案；

1.5、为商业批生产过程中，出现中等及以上级偏差时，评估其对偏差批质量的影响程度，是否可以放行；

1.6、为商业批生产管理中，研究分析产品批次之间，是否稳定，是否有显著性差异，是对首次工艺验证，再验证，以及持续性工艺验证，对产品是否稳定，是否受控，的延续和深入；更是终极证明的方法；

注：2010版 GMP 　第231条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

2、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的工作内容有哪些？

2.1、根据GMP要求，每年每个品种，至少留一批，做持续性稳定性考察；

2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，马上让人产生“八股”的情绪，其实，也就是干这个活必须要考虑的几个方面问题，考虑不到，就可能得不到科学合理的结果，当然这个结果或许是预期的，或许是不想要的，处理起来很麻烦的）至少要涵盖８方面内容：

1、每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

2、相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

3、检验方法依据；

4、合格标准；

5、容器密封系统的描述；

6、试验间隔时间（测试时间点）；

7、贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（比如我们现在碰到的“阴凉”贮存产品的长期稳定性试验目前是放在阴凉留样室内，而不是药典要求的标准条件问题。）

8、检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

2.3、稳定性数据出来后，进行分析与评估，以判定，相应产品有效期是否适合，质量是否持续稳定；相应的质量标准或工艺是否需要变更调整。

二、稳定性分析的法规依据有哪些？

1、《 中国药典 》四部 2015年版（9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则）

2、2010年版GMP（第10章　第3节 持续稳定性考察）

3、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日

4、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年

5、ICH　Ｑ1Ａ、　Ｑ1Ｂ、　Ｑ1Ｃ、　Ｑ1Ｄ、　Ｑ1Ｅ

以上标准中第3项是最近的，要求与ICH很相近，同时，也能反映国家局的指导方向与思路。

三、稳定性分析的工具有哪些？

1、EXCEL (散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析；)

2、MINITAB 17 (回归/稳定性研究；回归/回归/拟合回归模型；协助/能力分析；)

四、稳定性分析的方法与步骤：

五、稳定性分析输出数据的含义与讨论：

2、当R-sq（拟合优度、调整、预测）值小时，如何理解？怎么办？

拟合优度指标，是反映，经回归分析后，拟合所得的模型（ 回归方程 ），能反映数据间差异的多少，如上例所示预测为26.98%，则说明该回归方程，只能反映26.98%的数据差异情况，这样，可能还有影响数据差异的因素没有找到。

 如，目前困扰我们中药清膏微生物问题，从持续的时间（108天）和数据量（75组）来讲，已经可以反映出一些问题，也能得到初步结论，如下图所示：

A、需氧菌在低温冷库中贮存，随着时间的延长，其数量是下降的；

B、 商业批次之间是呈显著性差异的，说明批生产过程控制不稳定，存在异常原因；

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“基于发补资料的M4格式申报资料撰写与药品注册核查案例分析及迎检准备”培训班

时间： 2024年04月18 日-04月20日

地点：南京+腾讯会议

课程概述

  一份高质量的申报资料对药品申报是否成功起着至关重要的作用，切中要点、避免常见问题是关键；同时，通过对“发补通知”的系统分析和深入解读，从审评角度进一步领会药品研发科学要领，不仅对于制定科学合理的“发补通知”回复策略和补充资料的研究方案具有重要指导意义，更重要的是对新的研发项目制定科学合理的研发方案和技术要求，避免出现类似失误，提高药品研发质量、注册的效率和成功率十分重要！为帮助广大制药企业提升药品注册申报资料撰写能力，理解药品注册核查最新政策要求，明确药品注册各阶段核查要点与判定原则，提高注册申报审批效率，我们定于 2024年04月18日-04月20日 举办“ 基于发补资料的 M4 格式申报资料撰写与药品注册核查案例分析及迎检准备培训班 ”

课程时间安排

04月19日    9:00-12:00   13:30-16:30

一、发补资料的解读，沟通与回复

1. 常见发补问题；

2. 发补原因的分析与解读；

3. 发补的预判与准备；

4. 如何进行有效的沟通及准备；

5. 有的放矢的回复

二、基于发补资料案例分享撰写合规的申报资料

1 什么是申报资料撰写的内在逻辑？

2 基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料

3 如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料

三、 M4 格式申报资料撰写要点、常见问题

1. M4 CTD 申报资料中模块 1 的具体要求

* 各项资料的法规及审查要求

* 撰写实例以及需要重点关注点

2. M4 CTD  申报资料中模块 2 的具体要求

1) 药品研制情况信息表详细要求解读

2 ) 药品生产情况信息表详细要求解读

3) 现场主文件清单详细要求解读 (SMF文件解读).

4) 化药原料药生产工艺信息表详细要求解读

5) 药品注册标准详细要求解读

6) 专家报告，质量综述，原料药编写要求

7) 专家报告，质量综述，制剂编写要求

8) 附录要求

9) 区域性信息要求

3. M4 CTD  申报资料中模块 3 的各项资料具体要求

* 资料内容放置以及常见发补问题介绍

* 对于早期研发和上市申请时，中国特有资料的准备策略

主讲人： 丁老师    资深专家、高级工程师，曾任职于国内知名药企及外资企业高管；近20年具有药物研发、工艺开发、药物分析及生产管理的丰富实践经验。长期对国内外 法规 的研究与实际工作应用有自己的心得和体会。大量接触一线实际，具有丰富的分析和解决问题的能力和经验。

04月20日    9:00-12:00      13:30-16:30

基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析

一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念

1药品注册现场检查体系的总体介绍

2基于风险的注册现场检查考量要素和方法

3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划

二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读

1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍

2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素

3、如何判定药品注册申请风险等级

三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读

1、研制现场核查要点关键条款解读

2、注册研制现场检查及缺陷分析

3、生产现场核查要点关键条款解读

4、注册生产现场检查及缺陷分析

四、 生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响

1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析

2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析

3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析

4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求

5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例

五 、药品研发 GMP管控与核查要点

1注册核查对药品研发生产系统的要求

2注册核查对药品研发质量管理系统的要求

3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求

4药品研发阶段的 变更控制 与核查要点

主讲人： 刘 老师某大型医疗机构 质量总裁    CFDA高研院特聘讲师，医药工程高级工程师，30 余年 药品 管理经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管等各管理岗位，现从事药物研发、注册的体系构建与监管。

会务费

培训费： 2600 元 / 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。（团队报名可享优惠， 朋友圈积攒最高可优惠500/人 ）

线上同步学习参加: 4000元每单位（会务费包括：发票、培训、答疑、电子版资料视频回放等），可投屏全员观看，堪比内训效果！

培训报名联系人 ： 王老师 

微信/手机：15506140531（微信同号）

更多服务（ 培训、检测、技术推广 ）

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