【干货】色谱分析必读：关于流动相21条注意事项
【干货】色谱分析必读：关于流动相21条注意事项
PREP_2019
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高效液相色谱法中的流动相主要用水性溶剂、有机溶剂或它们的混合液，但是如何配制。选择配制的方法不同，分析结果特别是保留时间，是会有显著差别的。
高效液相色谱法中的流动相主要用水性溶剂、有机溶剂或它们的混合液，水性溶剂也常用于缓冲液。 常因资料上表示的内容和实际的配制方法不同，而产生流动相的差异，影响了色谱图和分析结果。一般来说，溶剂的混合按体积比（V/V）或重量比（W/W）进行。溶液的体积因温度而变化，所以按重量比混合可调制再现性较好的混合溶剂，但由于操作较麻烦，通常多用体积比混合。只要没有特别标明，就可按体积比进行混合，但在特殊情况下，如胺类粘度高的溶液混合时，有时用重量—体积比（W/V）的方法。
液相色谱是样品组分在柱填料与流动相之间质量交换而达到分离的目的，因此要求流动相具备以下的特点：
a、流动相对样品具有一定的溶解能力，保证样品组分不会沉淀在柱中(或长时间保留在柱中)。流动相溶解度达不到要求时，尽量选用流动相中含有的比例较大的成分，以减轻进样对流动相的影响造成基线不稳。
b、流动相与样品不产生化学反应，选用流动相配置对色谱峰影响最小。
c、流动相的黏度要尽量小，以便得到好的分离效果；降低柱压降，延长泵的使用寿命(可运用提高温度的方法降低流动相的黏度)。
d、流动相的物化性质要与使用的检测器相适应。如使用UV检测器，最好使用对紫外吸收较低的溶剂配制。流动相组成溶剂均达不到要求时，选取的溶剂应保证在设定波长内无紫外吸收。
e、流动相沸点不要太低，否则容易产生气泡，导致实验无法进行。
f、在流动相配制好后，一定要进行脱气。除去溶解在流动相中的微量气体既有利于检测，还可以防止流动相中的微量氧与样品发生作用。
下面21项注意让你更懂液相流动相。
1、选择流动相应注意过滤溶剂
溶剂在使用前一定要用0.5μm的过滤器过滤，如果使用固体化学试剂（缓冲盐）配制流动相，过滤特别重要，不能让固体微粒污染泵，阻塞进样器和柱头过滤片。本实验室有水溶性和脂溶性两种过滤膜供选择（反光面朝上），过滤水溶性流动相时（如甲醇/水），先用1～2mL甲醇润湿过滤膜，有助于快速抽滤。
2、注意保持储液瓶的清洁
用普通溶剂瓶作流动相储液器应不定期废弃瓶子，最后一次应用HPLC级的水或溶剂清洗，不能在清洗过程中留下污迹。
3、注意保证溶剂的质量
一定要用HPLC级的溶剂，水也应达到HPLC级，同样也要使用高纯度的缓冲盐。
4、注意流动相脱气不充分
流动相受热，或者流动相不同组分混合时会有气体产生，气泡进入泵内引起压力波动，增加噪音，色谱图上出现毛刺。可试用下列方法解决问题： 流动相再脱气； 采用更有效的脱气方法或两种方法配合使用； 改系统内混合为系统外预混合。 HPLC所用流动相必须预先脱气，否则容易在系统内逸出气泡，影响泵的工作。
系统中气泡的产生：流动相本身存在，梯度淋洗混合后放出气泡；气泡的影响：存在于管路中，系统压力不稳定，实验结果有偏差；存在于单向阀中，易造成液体回流，流量不准确，甚至是不吸液存在于检测器中，出现鬼峰，影响检测准确性。所以做液相对流动相的气泡和杂质要求比较严格。气泡会影响柱的分离效率，检测器的灵敏度、基线稳定性，甚至使无法检测。（噪声增大，基线不稳，突然跳动）。此外，溶解在流动相中的氧还可能与样品、流动相甚至固定相（如烷基胺）反应。溶解气体还会引起溶剂pH的变化，对分离或分析结果带来误差。溶解氧能与某些溶剂（如，甲醇、四氢呋喃）形成有紫外吸收的络合物，此络合物会提高背景吸收（特别是在260nm以下），并导致检测灵敏度的轻微降低，但更重要的是，会在梯度淋洗时造成基线漂移或形成鬼峰（假峰）。在荧光检测中，溶解氧在一定条件下还会引起淬灭现象，特别是对芳香烃、脂肪醛、酮等。在某些情况下，荧光响应可降低达95%。在电化学检测中（特别是还原电化学法），氧的影响更大。除去流动相中的溶解氧将大大提高UV检测器的性能，也将改善在一些荧光检测应用中的灵敏度。
常用的脱气方法有：加热煮沸、抽真空、超声、吹氦等。对混合溶剂，若采用抽气或煮沸法，则需要考虑低沸点溶剂挥发造成的组成变化。
（1）氦气脱气： 氦气脱气是很有效的脱气方法。氦气缓缓的通过流动相赶去溶入的空气，如果使用得当，在10min内可除去80%～90%的溶入气体。由于氦气在流动相中的溶解度极低，所以用氦气脱气保护的流动相可以认为是一个无气体溶解体系。其缺点是氦气价格比较昂贵，会增加检验成本。一般说来有机溶剂中的气体易脱除，而水溶液中的气体较顽固。在溶液中吹氦是相当有效的脱气方法，这种连续脱气法在电化学检测时经常使用。但氦气昂贵，难于普及。
（2）真空脱气： 也是比较常用的脱气方法。现在多数企业都最常用这种办法，贮液器被抽成部分真空，溶入的气体蒸发形成气泡溢出，其效果仅次于氦气脱气。象Agileng1200液相色谱使用的是在线脱气机。在线脱气只适合脱完气之后的流动相，在使用过程中的微量脱气。
（3）超声波脱气： 将配制好的流动相连容器放入超声水槽中脱气10～20min。这种方法比较简便，又基本上能满足日常分析操作的要求，所以，目前仍广泛采用。这种方法只能除去30%的溶解气体，有时还会引起气体溶解度的增加。对氧敏感的检测器不宜用此法。超声脱气比较好，10~20分钟的超声处理对许多有机溶剂或有机溶剂/水混合液的脱气是足够了（一般500ml溶液需超声20~30min方可），关于超声时间问题众说纷纭，各实验室内5～30分钟不等，一般来说流动相组成为无机（缓冲盐溶液）时，5～15分钟即可，流动相为是水和有机容积混合时，超声时间要相对长一些，这个方法只能除去30%的溶解气体，时间的延长不和效果成正比，且其中气泡对色谱峰基线稳定性与信噪比有一定影响，一般来说影响不大，15min超声即可足够。此法不影响溶剂组成。超声时应注意避免溶剂瓶与超声槽底部或壁接触，以免玻璃瓶破裂，容器内液面不要高出水面太多。
（4）加热回流脱气： 该方法虽然效果很好，但是适用范围较窄。对于有机溶剂或混合流动相不适合用此法，因为挥发性组分会损失掉，改变流动相的组成。
综合来说，用真空抽滤后，再用超声脱气还是最常用的办法，用氦气的方法是效果最好的办法，而在线脱气本身也是真空脱气，但它可以放到仪器上使用，是一种保证性的办法。
A.离线（系统外）脱气法不能维持溶剂的脱气状态，在你停止脱气后，气体立即开始回到溶剂中。在1~4小时内，溶剂又将被环境气体所饱和。
B.在线（系统内）脱气法无此缺点。最常用的在线脱气法为鼓泡，即在色谱操作前和进行时，将惰性气体喷入溶剂中。严格来说，此方法不能将溶剂脱气，它只是用一种低溶解度的惰性气体（通常是氦）将空气替换出来。此外还有在线脱气机。
5、注意流动相供给不畅
流动相用完，管道中吸入气体引起泵压力不稳。应经常观察储液器中流动相的量，加足流动相保证所有的样品分析完毕。输液管道上装沉子沉至瓶底，储液器盖上留一小孔正好夹住进液管，使其不能上下移动。
过滤器阻塞引起管道和泵腔空化，压力不稳。过滤器被微粒所阻塞或长霉，去掉过滤器后如果系统运转正常，说明已找出问题，换上新的过滤器则可。有时候换上新的过滤器仍然不畅，那就需要查查流动相的制备过程，或者换大孔径的过滤器。不管如何，流动相都需要重新过滤。流速过高、阻力大，造成空化现象，这是由于过滤器孔径、管道内径、流速和溶剂黏度等引起的。如果流速大于10mL/min，常会出现这种现象。
使用下列方法解决：
（1）使用低流速；
（2）换大孔径的过滤器；
（3）增加进液管道内径；
（4）抬高或加压储液器；
（5）不用过滤器，但流动相一定要先过滤；
（6）储液器盖子太紧，在储液器内形成真空，打出的流动相不连续。应松开盖子或留有1mm的缝隙；
（7）进液管道阻塞或弯曲使泵抽不到液，注意调整进液管道或更换新的。其它问题包括渗漏或接头松动、泵部件损坏等，都能引起供液不正常。
6、注意防止流动相和储液器被污染
由于污染，噪音越来越大，检测器基线上升。污染物可能被泵以稳定的浓度打入系统，而再以稳定的浓度流出来，所以在色谱图中不出多余的峰。用梯度洗脱时弱流动相可以使污染物聚在柱顶，流动相强度增加后污染物可能被洗脱出来一个大的伪峰。有时基线噪音突然增大或突然提高，都是因为反复加进新的流动相或系统用得太久（通宵）所造成的。
新加进的流动相有污染物或者流动相长霉，繁殖了细菌。脏的储液器会污染清洁的流动相。每种流动相备有专用的储液器，或者定期报废储液器。
流动相污染来自这几个方面：试剂质量不高，玻璃器皿不合格；微生物的影响；配制流动相时操作不当等，因此要求高纯度化学试剂和HPLC级溶剂。要注意玻璃器皿按规定清洗干净；为防止微生物生长，每天要用甲醇清洗系统；怀疑系统内生长了微生物，可用稀硝酸冲洗即可（注意不要损坏柱和管道系统）；真空脱气时防止泵油带入流动相；用清洁的惰性塞子、搅棒、过滤器和玻璃器皿配制流动相；已经污染的流动相一定要废弃掉。
7、注意选择流动相应不改变填料的任何性质
低交联度的离子交换树脂和排阻色谱填料有时遇到某些有机相会溶胀或收缩，从而改变色谱柱填床的性质。碱性流动相不能用于硅胶柱系统。酸性流动相不能用于氧化铝、氧化镁等吸附剂的柱系统。
8、选择流动相应注意纯度
色谱柱的寿命与大量流动相通过有关，特别是当溶剂所含杂质在柱上积累时。
9、选择流动相应注意必须与检测器匹配
使用UV检测器时，所用流动相在检测波长下应没有吸收，或吸收很小。当使用示差折光检测器时，应选择折光系数与样品差别较大的溶剂作流动相，以提高灵敏度。
10、选择流动相应注意粘度要低（应<2cp）：
高粘度溶剂会影响溶质的扩散、传质，降低柱效，还会使柱压降增加，使分离时间延长，最好选择沸点在100℃以下的流动相。
11、选择流动相应注意对样品的溶解度要适宜
如果溶解度欠佳，样品会在柱头沉淀，不但影响了纯化分离，且会使柱子恶化。
12、选择流动相应注意样品易于回收
应选用挥发性溶剂
13、选择流动相应注意由强到弱
一般先用90%的乙腈(或甲醇)/水(或缓冲溶液)进行试验，这样可以很快地得到分离结果，然后根据出峰情况调整有机溶剂(乙腈或甲醇)的比例。
14、选择流动相应注意三倍规则
每减少10%的有机溶剂(甲醇或乙腈)的量，保留因子约增加3倍，此为三倍规则。这是一个聪明而又省力的办法。调整的过程中，注意观察各个峰的分离情况。
15、选择流动相应注意粗调转微调
当分离达到一定程度，应将有机溶剂10%的改变量调整为5%，并据此规则逐渐降低调整率，直至各组分的分离情况不再改变。
16、流动相的配制注意有机溶剂和水性溶剂的混合方法
有机溶剂和水性溶剂的混合液作为流动相是经常的，但由于混合方法不同，有时分析结果相差很大。如20mM磷酸钠缓冲液（pH2.5）90%与乙腈10%的混合液，混合比为9∶1时，20mM 磷酸钠缓冲液（pH2.5）90%与乙腈10%的体积比为9∶1，也就是可以解释为各自按体积比例的相当量称取后进行混合。另外，按10%乙腈解释，用20mM 磷酸钠缓冲液（pH2.5），将乙腈稀释调制也可以成立。在后者情况下，产生混合体积减少部分，余下的添加20mM 磷酸钠缓冲液。两者虽然没有太大的差别，但由于混合方式不同，分析结果，特别是保留时间，也会有显著的差别，这点必须注意。
17、50%或（V/V＝1/1）乙腈水溶液的配制方法
对于用V/V＝1/1的表示配制乙腈水溶液，多按这种方法进行：用量筒测定乙腈500mL，用另一量筒测定水500mL，两种液体在瓶内充分摇晃混合。不过50%乙腈水溶液的表示时，同样也多是按上述方法配制，但查化学辞典时，实际上是按这种方法进行配制：首先将500mL乙腈，注入1L的量瓶中，量瓶边搅拌边加水，等待液温达到室温，用全量水，使溶液到1L。这样一来，用%表示和“V/V”体积比表示，最终得出的流动相组成不同。也就是说，混合溶剂的密度，与由原溶剂密度计算的单纯平均值不相同，所以用上述两种方法调制的流动相组成差异。如在室温（25℃）附近水50mL和乙腈50mL混合时体积不是100mL，而有所减少，约为96mL。在一般情况下，多用操作简便的第一种方法。
18、流动相的配制注意溶剂体积的温度影响
溶液的密度受周围温度的影响。刚从溶剂冷藏箱拿出来的溶液温度与实验室的室温相比，要低不少，乙腈和水混合液因发热反应，溶液温度升高。因此，为能调制再现性好的流动相，建议在使用前用恒温水浴锅将液温调到接近室温。
19、流动相的配制注意用两台泵进行溶剂混合
双泵主要是在探讨流动相的配比或者梯度洗脱是比较方便，知道确切的液相色谱仪条件时，建议配好后使用的话，混合比较均匀，效果较好。在反相分析中，常用的有机溶剂和水的等浓度法，使用高压两元梯度系统，用两台泵将流动相分别输液后混合等封闭式混合时与预先在瓶内混合后用1台泵输液时，因混合后体积变化的不同，保留时间也有所不同，一定要注意。不仅是流动性的调制方法，试样溶液和其他溶液的调制也经常有上述问题，另外，在不同部门（医药部门或化工部门）各自都有自己的常识和习惯。在这种情况下，就要求各部门在制作相关溶液配制方法时能规定通则，定义设计溶液的调制方法，这样避免混乱，以在日常工作中更好地记住这些表示方法。
20、注意流动相的pH
如需在一定PH值下操作，须定期测定流动相的PH值，大气中的CO2溶解在流动相内将引起PH值的改变，特别是贮液瓶密闭不严时这种影响可能更大。
21、注意更换柱子及流动相
软质或半软质填料的溶胀率随溶剂极性的变化而变化，使用新柱时应先用25~30倍柱容积的合适流动相平衡。更换流动相时，如果两种流动相不互溶，需采用过渡溶剂使前一种流动相逐步溶解除去。例如，2、2、4-三甲基戊烷换成甲醇时，必须用乙酸已酯或其他溶剂过渡，直到标准物保留值达到稳定状态。
文章来源： 实验室经理人
转载平台： 实验室经理人
责任编辑：胡静
审核人：何发
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时间：02 月24日-26日
地点：上海
课程概述
质量研究是质量标准制订的基础，质量标准是质量保证体系的重要组成部分，对保证新原料药及制剂放行时和货架寿命期间的质量起到重要作用。质量标准中关键项目指标的识别与限度确定，脱离不开分析方法，分析方法的建立、验证、转移或确认又是通过对分析数据评价来实现的，药品检验及其结果判定更要以分析数据为依据，为帮助企科学地运用统计学知识分析评估、解释和处理所获得的分析数据，我们定于 2023 年 02 月 24 日 -26 日 在 上海 举办 “ 2023 基于中美药典与 ICH 指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 ”
课程时间安排
02月25日
9:00-12:00
基于 ICHQ14 及 USP1220 分析方法生命周期的分析方法项目管理与关键技术
1. 药物分析人员的日常培训与实验室有序高效管理
（法规、记录、培训、 COA 报告）
2. 基于 QbD 理念开展关键质量指标的把控实例分析
（晶型、残留溶剂、有关物质、基因毒性杂质、 pKa/logP 、纯度标化）
3. 以样品物料平衡为主线的集约化分析项目管理
主讲人：陈老师 中国科学院上海药物研究所研究员 一直在做创新药物和仿制药物的质量研究与标准制订。经历过十几个创新药研发到获批的过程，她已经形成独特的思考方式、项目把控模式。考虑科研以外的管理、人员培训、实验室项目监控等并把法规参透，于是陈博士可以把分析做成一个药品研发整个链条中的一个强势学科去推动整个新药项目的开展。
02月25日
13:30-16:30
基于中美欧最新版药典与 ICHQ14 指导原则的分析方法开发与建立
1 ）方法建立前的准备和文献查询；
2 ）不同来源分析方法的比较研究（主要针对杂质检测）；
3 ）如何验证所建立的分析方法适用于自研产品（系统适用性研究）；
4 ）建立质量标准时，哪些杂质应采用准确法检测、哪些杂质可采用限度法检测。
5 ）分析方法的稳健性和操作设计空间研究（杂质会漏检吗？）；
6 ）方法的变更管理内容研究（变更时“做减法”很难获得批准）；
主讲人：谢老师 上海市食品药品检验所 曾发表多篇溶出度和有关物质研究的文章，引起业内瞩目。
02月26日
9:00-12:00 13:30-16:30
一、方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2. 分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法
5 多变量分析方法
二、分析方法验证的主要内容及关键要点
1 专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2 准确度实验设计原则和可接受标准
3 精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5 方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
三、分析方法评价和使用中的统计学工具
1 、测量不确定度及其应用
2 、异常值的检验与剔除（ USP<1010> ）
3 、精密度和准确度评价（ USP<1210> ）
3.1 准确度和精密度分别验证
3.2 准确度和精密度综合验证
4 、检测限和定量限的评估（ USP<1210> ）
主讲人： 王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
会务费
会务费 : 2500 元 / 人 （会务费包括：发票、培训、答疑、资料等） （参加朋友圈积攒活动最高可优惠 5 00元/人）
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531
增值服务
报名参加此培训课程单位可免费观看以下 回放视频（任选其一）！
课程一： M4注册申报资料合规撰写培训班（共计6课时）
一、 M4模块1行政文件和药品信息要求和考量
1.行政资料有哪些关键信息，如何撰写及准备行政资料
2.药品信息相关材料的撰写
二、 M4 CTD申报资料的整理策略、关注点和痛点
1.各项资料的法规及审查要点有哪些
2.申报资料撰写的思维与逻辑，撰写合规的申报资料
3.资料内容放置以及常见发补问题介绍
三、 M4（Q）对药学资料要求的考量
1.系统地深入剖析各资料之间的逻辑关系
2.基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料
3.如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料
主讲人：周立春 原北京市药品检验所抗生素室主任、生化实验室主任及所长助理/药典委员会委员、国家食品药品监督管理局审评专家库专家
在药品检验一线工作 30余年，曾作为国家及北京市审评专家参加药品注册核查无数。第九、十及第十一届药典委员会委员、国家局CDE仿制药立卷审查组成员，北京市上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家食品药品监督管理局等多个机构审评专家库专家。
课程二： 中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析培训班（共计 6课时）
一、中国药典格式质量标准撰写参考的法规依据
二、如何正确理解和使用凡例
1.凡例的地位和作用
2.详细解读凡例十二部分39条重点内容
三、药典格式质量标准完整性、科学性及规范性
四、中国药典格式的质量标准的主要内容
1.体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2.符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3.检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
五、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1.药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2.化学命名的要求与常见错误
3.含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4.如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5.色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6.有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS法检测元素杂质检测项撰写要求
8.溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9.容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
10.纯度测定与纯度项规范撰写要求
11.类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
课程三： 符合 2020版药典的实验室（研发/QC）规范化管理培训班（共计6课时）
符合 2020版药典的实验室规范化管理
一、实验室质量管理法规体系概述
二、符合 2020版药典的药品检验流程管理
1.人员培训和资质确认（人员职责及培训计划、上岗前培训与资质确认、培训档案管理）
2.取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）
3.样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）
4.基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理
（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）
5.2020药典对药品标准物质的管理要求
a对照品采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
b试剂采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
c溶液的配制及有效期管理
6.2020版分析方法验证转移与确认
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
2020年版《中国药典》关键理化分析方法解读及实施
一、物理常数测定法关键点及药典符合性；
二、光谱法关键点及药典符合性，
1.紫外-可见分光光度法（0401）测试方法
2.红外分光广度法（0402）测定方法和解读判定
3.原子吸收分光光度法（0406）操作要点及注意事项
4.电感耦合等离子体质谱法（0412）检测技术与方法；
三、色谱法关键点及药典符合性， 如高效液相色谱法（ 0512）HPLC的原理、分析方法参数、系统适用性参数解析、积分方式；
四、容量分析方法在含量测定（检查项）中应用
五、其他理化分析方法和项目专项检查方法应用关键点及药典符合性如特性检查法、限量检查法等；
主讲人：王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
课程四： 2022生物制品注册受理要求及合规的申报资料撰写培训班（共计12课时）
一、 2022《生物制品注册受理审查指南》及办事流程
1.生物制品注册分类解析
2.不同分类申报品种的适用范围和受理部门
3.登记表及登记资料的整理和填写基本要求解析
4.形式审查的要点以及常见问题
1)申请事项常见审查问题（适应症、临床试验条件、）
2)沟通交流审查要点及问题
3)申请表审查要点（容易填写错误项目）
5.受理审查决定及批准流程
6.生物制品注册申报资料自查表
二、生物制品 M4格式申报资料撰写、常见问题解析与案例分享
1.模块一行政管理文件和药品信息具体要求和重难点解析
1）模块一的具体撰写要求
2）不同药品申请事项对应的M1撰写重要差异点总结分享
2.模块二通用技术文档总结具体要求和关键点解析
3.模块三原液章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)S1-S3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)S4-S7各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
4.模块三制剂章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)P1-P3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)P4-P8各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》与 CTD 格式资料对比实施案例解析
一、最新《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告解析
1通用格式和撰写指南的应用范围
2生产工艺撰写时，关键项目的要求及注意事项
3如何撰写药品注册标准及常见问题
二、最新撰写指南与 CTD 格式文件要求有什么不同点
三、《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》对研发注册、市售申报体系要求
四、 CTD格式申报资料组织撰写要求的关键工艺研发过程证据资料组织案例解析
1基于注册风险评价的物料注册管理案例解析
2基于注册风险评价的工艺研发与验证注册管理案例解析
3基于注册风险评价的稳定性研究注册案例解析
4基于注册风险评价的工艺变更注册案例解析
5基于注册风险评价的产品技术转移注册案例解析
6基于注册风险评价的检验方法与质量标准建立、技术转移注册案例解析
五、最新生物制品 CTD格式案例：
1.基于慢病毒的CAR-T类细胞治疗产品注册案例解析
2.基于腺病毒、腺相关病毒为载体的疫苗、基因治疗产品注册案例解析
3.单克隆抗体注册案例解析
4.最新生物技术注册案例解析
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁 中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员；医药工程高级工程师; 30余年行业经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等各管理岗位。主导完成GMP体系、质量平台的搭建，主导完成多个细胞、基因药物的质控、放行工作，在GMP体系、法规解读领域拥有非常丰富的经验。
课程五： 2022基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析培训班 （ 12课时 ）
一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念
1药品注册现场检查体系的总体介绍
2基于风险的注册现场检查考量要素和方法
3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划
二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读
1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍
2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素
3、如何判定药品注册申请风险等级
三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读
1、研制现场核查要点关键条款解读
2、注册研制现场检查及缺陷分析
a、从核查角度看实验记录本的管理要求以及研发数据完整性复核要求
b、CDMO委托研究单位易存在的系统性质量管理问题
3、生产现场核查要点关键条款解读
4、注册生产现场检查及缺陷分析
a工艺和现场一致性：原辅包信息核对、现场工艺同申报资料的核对核查案例
b现场物料系统的管理：供应商的审计、包装的储存和管理核查案例
c生产系统管理：处方、设备与工艺的匹配核查案例
四、 药品注册现场核查常见问题分析与答疑
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
一、基于产品生命周期管理的注册现场核查要点
1最新研发指导原则对药品研发适应的注册现场核查要点解析
2研发现场核查与研发GMP条件及其研发过程适用体系解析
3基于药品注册分类原则的不同GMP管理范围与核查要点说明
二、 药品研发及临床注册阶段质量管理体系构建与核查
1药品不同注册阶段与GMP体系适应要求与现场核查关系
2临床注册研发质量体系建设关键要求与核查关系案例
三、生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响
1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析
2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析
3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析
4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求
5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例
四、药品研发 GMP管控与核查要点
1注册核查对药品研发生产系统的要求
2注册核查对药品研发质量管理系统的要求
3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求
4药品研发阶段的变更控制与核查要点
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁
NMPA特聘讲师 曾在多家大型药企担任研发、生产、质量高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等管理岗位。拥有20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP管理的丰富实践经验。
课程六：新法规下的生物制品研发项目管理及研发质量体系构建
一、生物制品研发项目管理要求与质量体系支持要素
1.项目管理的岗位说明书设计与管理机构合规性设置要求
2.基于风险评价要素约束下的研发项目管理评价
3.研发质量管理体系包含研发项目管理的深层性理由
二、研发 SOP文件与档案体系建立
1.NMPA及欧美法规分析，及对应的SOP清单
2.数据可靠性专项分析，及对应的SOP清单
3.国内研发企业常见的研发文件体系问题，及相应应该建立的SOP文件
三、基于研发生命周期的生物制品设施建设合规性要求与设计要素
1.生物制品研发GMP检测实验室设计合规原则
2.生物制品研发工艺中试制备GMP车间设计合规原则
3.临床样品生产的硬件要求（依据最新临床样品GMP来解析）
四、基于生物制品研发项目管理对关键物料及质量标准的先决条件要求
1.生物制品研发物料制度的建立和完善
2.研发项目关键起始物料供应商管理要素解析
3.物料标准建立（原料药、辅料、内包材、外包材、中间体、起始物料、关键助剂、生物制品细胞、菌毒种等管理要求）
4.原辅包关联审评政策最新要求
五、生物制品研发质量控制关键点的监督和检查
1.QC检验流程管理
2.试剂和培养基管理
3.标准物质管理（建立、采购、使用，以及标准物质的建立）
4.OOS调查国际最新要求（FDA指南和MHRA指南深度结合）
5.微生物数据偏差（MDD）调查要求（PDA 2022年技术报告要点解析）
第二天
六、生物制品研发验证项目管理
1.基于生命周期管理下的生物制品的工艺验证项目管理要求
2.基于风险评价的验证与确认对项目管理的要求
3.生物制品清洁验证与项目管理要求解析
七、生物制品研发生产管理
1.基于生命周期的研发阶段实验记录的设计和管理
2.小试与中试桥接的实验记录设计和管理
3.注册批次的研发体系对记录设计和管理要求
4.原液、制剂工艺验证批记录设计的特殊要求
5.基于特殊工艺设计的工艺流程切割与工艺不同基地上下游及制剂的工艺设计
6.生物制品的工艺过程控制及无菌控制要求
八、生物制品研发质量管理特点及要求
1.研发项目初期质量体系的与注册批次体系的不同要求
2.中试注册（毒理）阶段的质量体系建立考虑点
3.基于生命周期的不同阶段研发偏差管理要点
4.基于生命周期管理理念的研发工艺变更管理要点
主讲人：刘老师 某大型医疗企业 质量总裁 近20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP 管理的丰富实践经验，曾对西比曼、恒润达生、拜迪生物、金斯瑞等进行体系培训和构建
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 2 月18-18日 | 【2月18日】2025 年版《中国药典》编制大纲与《药品标准管理办法》政策解读与分析 |
| 线上 | 2 月23-24日 | 【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用 |
| 上海 | 2 月23-24日 | 【上海】2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧生物制品注册递交全流程及资料准备与案例分析 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】抗肿瘤双抗开发及申报要点 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】双抗类药物安全性评价与药代动力学研究 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】AAV基因治疗产品非临床评价研究策略 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】稳定细胞株构建与上游工艺技术及实现 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】从研发到临床GMP实施要点培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品研发项目管理全流程实施 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧药物警戒体系搭建实施要点应用实操 |
| 线上 | 3 月04-05日 | 【线上】制药企业关键公用系统设计和验证要求解析 |
| 线上 | 3 月05-07日 | 【线上】药品注册电子申报实操演练及CTD撰写 |
| 线上+上海 | 3 月09-11日 | 【3月9日】基于风险评估和生命周期的药品（化药&生物制品）研发质量管理体系构建 |
| 线上 | 3 月10-12日 | 【线上】细胞治疗产品开发全流程及申报审评要点 |
| 线上 | 3 月17-19日 | 【线上】新建生物制品厂房全流程管理 |
| 线上 | 3 月17-19日 | 【上海】中外IND申报要点难点分析及上市后全生命周期管理 |
| 线上 | 3 月24-26日 | 【北京】生物药申报资料CTD准备全流程实操演练 |
| 线上 | 3 月24-26日 | 【上海】新药研发项目经理十项核心技能进阶 |
| 线上 | 3 月25-26日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
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