J Hepatol | 南京大学孙倍成/姜润秋/王频发现肝细胞癌中巨噬细胞极化的调控新机制

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肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肝细胞癌(HCC)肿瘤微环境中是不可或缺的。 黄嘌呤氧化还原酶 (XOR)，也称为黄嘌呤脱氢酶(XDH)，参与嘌呤代谢、尿酸生成和巨噬细胞极化至促炎表型。 然而，XOR在HCC相关TAMs中的作用尚不清楚。

2023年7月17日，南京大学孙倍成、姜润秋及王频共同通讯在 Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“ The XOR-IDH3α axis controls macrophage polarization in hepatocellular carcinoma ”的研究论文， 该研究发现XOR-IDH3α轴控制肝细胞癌中的巨噬细胞极化。 该研究发现在HCC TAMs中，XOR表达下调，并与患者生存呈正相关，这与肿瘤微环境(TME)的特征，特别是缺氧密切相关。

在肝癌小鼠 ( Xdh ^f/f Lyz2 ^cre 和 Xdh ^f/f Clec4f ^cre )中，该研究者发现单核细胞来源的TAMs 而不是Kupffer细胞中的XOR缺失促进了它们的M2极化和CD8 ⁺  T细胞衰竭，从而加剧了HCC的进展。此外，三羧酸循环受到干扰，α-酮戊二酸(α-KG)的生成在XOR缺失的巨噬细胞中增强。 XOR通过与IDH3α催化位点 (K142和Q139)相互作用抑制α-KG的产生。IDH3α活性的增加导致TAM中腺苷和犬尿酸的产生增加，从而增强了TAM和CD8 ⁺  T细胞的免疫抑制作用。