三位作者，发了一篇Science，董广斌团队，又一力作！

铑催化的钩滑动策略构建酰胺同源物

“同源物”一词最初是由格哈特于1843年引入化学的，指的是一系列具有不同碳链长度但功能相同的分子。虽然这些分子通常表现出相似的化学反应活性，但链长度的差异往往对它们的物理化学性质和分子构象产生深远的影响，从而导致不同的亲脂性、溶解度、pKa值及结合亲和力。例如，一类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的效力在酰胺链延长三个碳后增加了540多倍。因此，从先导化合物中合成多种同源物已成为药物化学研究的重要策略。然而，在共同官能团(FG)上的直接同源化(需要将一个或多个亚甲基单元插入到先前存在的分子框架中)仍然是一项艰巨的任务。反应性羰基化合物的同源性，如醛类和酮类，已被广泛研究并用于合成复杂分子。例如，醛很容易通过与甲氧基衍生的酰化反应转化为它们的单碳同源物，然后水解得到烯醇醚；酮类化合物通过亲核加成和1,2-迁移途径与重氮化合物同源;它们也可以通过铑催化的烯烃插入进行二碳同源化。相比之下，酰胺已被证明是一类难以同源的底物。这主要是由于酰胺羰基固有的高稳定性，这限制了现有方法的有效性。此外，目前大多数同源化技术只能提供一个碳同源化，最多两个碳同源化，需要多次迭代才能插入亚甲基链。因此，一种高效、可调的酰胺同源化方法对制备多种同源物具有重要价值，仍然是人们高度追求的目标。

为此，来自 美国芝加哥大学的大牛学者 董广斌教授 团队报告了 一种钩滑动策略，用于利用插入可调长度碳链的方法构筑叔胺同源化底物。 该工作以题为“Rhodium catalyzed tunable amide homologationthrough a hook-and-slide strategy”发表在《Science》上。

【钩滑动策略的建立】

钩滑动策略是通过催化激活酰胺的α-C−C键来进行辅助。该方法首先使用特定碳链长度的常见烷基亲电试剂(如卤化物或磺酸盐)在酰胺的位置进行简单的烷基化。随后，过渡金属催化剂通过氧化加成选择性激活并插入酰胺的α-C−C键。酰胺基团沿着新形成的烷基链一路滑到末端位置，通过一系列的氢消除和金属氢化物插入，以及随后的C - C还原消除，得到所需的同源产物。通过这种“钩滑”策略，同源长度将与烷基亲电试剂的碳链长度相同，从而产生碳链长度的可调性。但是该策略的实施过程中也存在一定的挑战。首先，与酮的C-C活化相比，过渡金属对非张力酰胺α-C-C键的裂解极为罕见，因为通常更容易裂解反应性更强的C-N键。此外，在链行走过程中，β-氢的消除和金属-氢化物的重新插入通常是可逆的。对于类似的异构化反应，实现末端位置的完全选择性仍然具有挑战性，并且需要仔细的催化剂和底物设计。作者认为酰胺α-C-C键的氧化加成可以通过导向基团(DG)来促进。然而，当酰胺被用作模型底物时，常见的酰胺激活剂，如Tf ₂ O和POCl ₃ ，无法得到期望的缩合产物，这可能是由于与亲电试剂反应时吡啶基团的亲核性竞争。发现P ₂ O ₅ 和TMS ₂ O原位制备的聚磷酸三甲基硅基酯(PPSE)可以成功地促进2-氨基-3-皮考林和酰胺 1a 之间形成所需的脒，收率为51%。进一步优化表明，2当量吡啶作为添加剂的效果非常明显，使产率提高到接近定量。

图1. 钩滑动策略示意图

随后，作者实验了将酰胺部分滑动到末端位置的关键C活化步骤。以[Rh(C ₂ H ₄ ) ₂ Cl] ₂ 为催化剂，对几种N-杂环碳(NHC)配体进行了研究。实验表明，饱和的NHCs配体表现出了更强的反应性。例如，SIMes可以以73%的收率提供所需的线性产品。以2,6-二乙基苯基为取代基的SIDep配体使产率进一步提高到82%。为了抑制反应过程中由铑预催化剂的乙烯加氢脒化反应产生的副产物，作者将催化剂改用结构明确的催化剂[Rh(coe)(SIDep)Cl] ₂ ·hexane，进一步将收率提高到96%。与[Rh(coe) ₂ Cl] ₂ 和SIDep的原位组合相比，预配催化剂显示出更高的活性。使用这种新催化剂， 2a的C-C活化甚至可以在40°C下以75%的产率进行 。这与之前相关酮C-C活化的高温要求形成鲜明对比。其他溶剂，例如PhCl和2-MeTHF，效果略低于甲苯。此外，当催化剂负载减少到2.5 mol %时，仍然可以以82%的产率获得所需的产物。最后，坐着对不同条件下DG的去除进行了研究。在回流条件下用盐酸处理，使其完全水解，可以接近定量的得到羧酸。传统的水解条件选择性较差。但令人惊讶的是，只需在中性异丙醇和水中加热酰胺 3a ，就能以88%的收率获得所需的酰胺产品。在pH中性条件下，以(Bu ₃ Sn) ₂ O为添加剂，反应36 h后，效率可进一步提高至几乎定量产率。

图2. 反应条件建立及优化

【单碳同源化的适用范围】

作者发现，芳基的电子性质对以上钩滑动过程没有实质性的影响，吸电子和给电子基团都是相容的。对与过渡金属发生反应的芳基溴( 4d )邻羟基醚( 4i )也具有相容性。导向基团的缩合和异构化步骤对酰胺的选择性优于其他反应性官能团，包括氰化物( 4k )、酯类( 4l )、磺胺类( 4m )、体积较大的戊酰胺类( 4n )，甚至二芳基酮类( 4aa )。具有其他反应基团的酰胺，如烯烃( 40 )和硅烷( 4p )，也是合适的底物。具有间取代基( 4r ,  4s )或邻取代基( 4t ,  4u )的底物仍然具有较高的反应活性。该反应不限于苯基衍生物; 其他芳香体系，包括萘( 4v ,  4w )，噻吩( 4x )，吡啶( 4y )和喹啉( 4z )，也可以很好地适用。此外，双环胺( 4ac ,  4ad ,  4ae )，哌啶( 4af )，啉( 4ag )和哌嗪( 4ah )都能顺利反应产生所需的产物。无环胺衍生的底物，如二甲基胺( 4ai )和N-甲基苄胺( 4aj )，也能很好的适用该反应条件。

图3. 底物适用性

【使用更长的碳链进行同源化】

虽然以上烷基化过程是顺利进行的，但许多问题与长距离迁移有关。首先，酰胺部分周围空间结构的增加会阻碍导向基团的缩合；其次，将生成1,2-二取代烯烃中间体，已知其对金属催化剂的结合亲和力低于末端烯烃；第三，由于还原消除原则上可以发生在烷基链上的任何位置，因此可能产生复杂的同分异构体混合物。作者发现使用异丁基取代SIDep中的乙基制备的SIDibp配体可以有效地催化远距离迁移。在优化条件下， 6a 与乙基取代基选择性地得到线性二碳同源产物 8a ，收率为60%。不同官能团的底物也表现出相当的反应活性( 8b 到 8j )。该反应可以扩展到更长的亚甲单元。3-、4-、5-和6-碳同源性( 8k 至 8r )都表明端酰胺是唯一没有降低产率的产物。可以实现10碳( 8q )甚至16碳同源( 8r )，这表明了 钩滑策略的普遍性 。值得注意的是，该策略具有良好的线性选择性，只有极少的(<5%)支化中间体产生。

为了展示该策略的实用性，作者将钩滑策略应用于从复杂的生物活性酰胺直接制备同源物。以AMPA受体-正变构调节剂 9a 为共同起始材料，相应的一碳、二碳、三碳和四碳同源物顺利发生，得到相应的同源物，总体产率较高。随后作者进一步探索了羧酸的可调同源性。羧酸的直接烷基化通过双去质子化方案可以很好的实现，并且在先前的缩合条件下，吡咯烷和 DG -NH ₂ 的顺序添加可以在一锅中顺利地分离出酰胺而无需中间色谱纯化；加工后的混合物直接经过关键的铑催化迁移步骤。最后，酸性水解去除所有胺基，可以得到所需的线性羧酸产品。该过程适用于一系列羧酸，并可用于将几种药物分子转化为其未支链的类似物( 9c 到 9e )。通过这种方法，合成的G蛋白偶联受体120 (GPR120)激动剂TUG-891的同源序列也得到了有效的制备，总体产量也很好。

图4. 多碳同源化及适用性

图5. 合成的应用

【机理研究】

作者通过实验和理论计算的方法研究了该过程的可能机理。β-和α-氘的底物都产生了氘同位素均匀分布在脂肪链上的产物，这表明发生了快速可逆的β-氢消除和重新插入过程。在这些反应中氘的损失可能是由于质子与溶剂中残留的水交换所致。此外，两种结构相似的底物的交叉实验产生了两种保守产物的混合物，以及两种产量相当的交叉产物。这一结果表明烯烃中间体与氢化物之间的配位不稳定，可以进行分子间的交换，这也解释了当[Rh(C ₂ H ₄ ) ₂ Cl] ₂ 作为催化剂时副产物 3a ’ 的形成。密度泛函理论(DFT)计算预测，相对于底物配位的Rh(I)配合物(Int1)，C−C氧化加成步骤需要18.0 kcal/mol的激活势垒，比环戊酮产生的相应势垒高约7 kcal/mol，这表明C-C活化α-支酰胺是一个相对缓慢的步骤。随后的氢消除导致18e ⁻  Rh氢化物与一个不稳定的配位苯乙烯配体。苯乙烯解离生成 Int4H -二聚体的放热速率为3.5 kcal/mol，该中间体可以二聚得到 Int4H -二聚体，进一步得到4.5 kcal/mol。这些计算预测的稳定的氢铑物种与作者在氘标记和交叉实验中的发现一致。重新插入步骤显示出与初始C-C活化步骤相似的活化能，然后进行还原消除以得到最终产物。

图6. 机理研究

总结， 本文提出的钩滑策略可以大大简化复杂分子的同源物制备。在钩滑策略测实施过程中，作者也发现了一类高活性铑催化剂，使用可移动的导向基团来激活非张力酰胺C-C键。同时，对该策略进行过程中的机理研究也为后续对更多有机分子的骨架编辑具有十分重要的指导意义。