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港中大（深圳）唐本忠院士、河南大学师冰洋教授/王杰菲副教授 Angew：合理构建近红外AIE探针用于体内阿尔兹海默症的诊疗一体化

时间：2022-11-19 来源：浏览：

港中大（深圳）唐本忠院士、河南大学师冰洋教授/王杰菲副教授 Angew：合理构建近红外AIE探针用于体内阿尔兹海默症的诊疗一体化

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#Aβ纤维 2 个

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阿尔兹海默症（AD）俗称老年痴呆，至今仍然是一种难以被治愈的疾病。脑内神经细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是该疾病的主要病理特征。

然而，目前大部分针对抑制Aβ产生、纤维化和沉积的诊疗药物的效果都不理想。究其原因是现有药物无法有效穿越血脑屏障（BBB）和盲目的体内介入时间窗。因此，开发具有脑靶向和Aβ靶向的可视化药物，实现药物高BBB穿透和抑制Aβ蛋白沉积，并能实时监测其活体脑内Aβ斑块过程，对AD的治疗具有重要意义。

具有聚集诱导发光(AIE)性质的多功能探针，因其聚集态下的高亮度、光稳定性和高信噪比的优点，在蛋白聚集体检测领域备受关注。近日 ，香港中文大学(深圳) 的 唐本忠 院士 、河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心 的 师冰洋 教授和 王杰菲 副教授在《Angewandte Chemie》期刊上发表了题为 “Near-Infrared Aggregation-Induced Emission Luminogens for In Vivo Theranostics of Alzheimer’s Disease” 的文章（DOI: 10.1002/anie.202211550），通过合理调控AIE探针的官能团以平衡其亲脂性，构建了一种近红外（NIR）发光的AIE探针。该探针不仅具有高效BBB穿越性，能实时、长效监测AD小鼠脑部的Aβ斑块；更值得注意的是其具有的Aβ纤维化抑制作用，可以缓解Aβ蛋白引起的神经毒性，有效抑制AD小鼠的斑块形成，恢复其记忆和行为能力。这是AIE有机小分子探针首次实现AD的体内诊疗一体化的工作。

图1. (A) 基于亲疏水基团平衡策略设计的近红外AIEgen；(B) 名为DNTPH的诊疗一体化AIEgen展现出BBB高效穿透，活体脑部Aβ斑块实时示踪和AD小鼠的认知恢复能力。

本文要点：

图2. AIEgen的光物理性质以及体外Aβ检测性能。

设计的AIE分子名为DNTPH，具有合适亲脂性（LogP=1.21），在聚集态下高效发光。DNTPH展现出Aβ纤维特异性检测能力（18倍的NIR荧光增强）和极低的解离系数（143 nM）。在同一条件下，商用探针ThT仅具有5倍的荧光增强和890 nM的解离系数。分子对接计算验证了DNTPH具有的疏水官能团和Aβ纤维的疏水氨基酸侧链具有强分子间作用（如疏水作用，π-π相互作用），从而稳定地结合于纤维的空腔内，确保其特异性和选择性。在进一步计算中发现，DNTPH大量的亲疏水作用位点（如柔性羟基链，芳香环）使其和Aβ多肽也有强分子间作用，从而扰乱Aβ自组装过程，实现纤维化抑制的作用。

图3. 在7月龄的APP/PS1 AD小鼠模型上对Aβ斑块的活体示踪成像。

在活体成像中，DNTPH仅在30分钟内成功穿越BBB，对AD小鼠脑部进行高效的NIR成像，展现出比传统的体内探针PiB更高近15倍的信噪比。离体切片实验确认了DNTPH对脑部Aβ斑块的特异性检测能力。同时，验证了DNTPH可用于AD小鼠脑部长达5天的长效追踪成像。

图4. 经过DNTPH给药治疗后，对AD小鼠的系列行为学实验结果。

体内评估实验表明经过DNTPH一个疗程的给药治疗后，在针对AD小鼠的系列行为学实验（筑巢实验，新物体识别实验和水迷宫实验）中，表现了较好的记忆及认知恢复。综合以上实验结果，DNTPH展现出其在AD体内诊疗的巨大潜力。

总结：

在该工作中，通过合理设计构建近红外AIE探针DNTPH，实现对Aβ纤维的特异性检测、高的BBB穿透和活体脑部Aβ斑块实时示踪。利用DNTPH对Aβ纤维化的强烈干扰作用，促进了原纤维的分解，显著减少AD鼠脑中的Aβ沉积斑块，并恢复了其学习和记忆能力。该工作为解决脑靶向和Aβ靶向的可视化AD诊疗药物提供了一种新策略。

论文的第一作者是香港科技大学的张天富博士，共同第一作者是河南大学的陈晓宇硕士。论文通讯作者为香港中文大学（深圳）的唐本忠院士、河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心的师冰洋教授和王杰菲副教授。

原文链接

Zhang, T., Chen, X., Yuan, C., Pang, X., Ping, S., Liu, Y., Han, L., Sun, J., Lam, J.W.Y., Liu, Y., Wang, J., Shi, B. and Tang, B.Z. Near-Infrared Aggregation-Induced Emission Luminogens for In Vivo Theranostics of Alzheimer’s Disease. Angewandte Chemie International Edition, 2022 ,

https://doi.org/10.1002/anie.202211550

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