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【有机】武汉大学沈晓课题组Angew：偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的光催化级联环化非对映选择性合成单氟环己烯

时间：2023-03-26 来源： 浏览：

【有机】武汉大学沈晓课题组Angew：偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的光催化级联环化非对映选择性合成单氟环己烯

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在生物活性化合物中选择性引入氟元素通常可以改善其亲油性、生物代谢性和稳定性。因此，含氟有机分子在生命科学领域发挥了重要作用。在各种有机氟化合物中，单氟烯烃尤其重要，因为它们被认为是药物化学中重要药效团酰胺的不可水解模拟物（Scheme 1a）。例如，抗肿瘤剂6-氟脱氢表雄酮 A 和缓激肽拮抗剂 B 都含有单氟烯烃基团（Scheme 1b）。体外对小鼠黑色素瘤细胞的试验表明，化合物 A 的效力约为非氟参比药物脱氢表雄酮的十倍。在此背景下，开发高效的单氟烯烃合成方法具有重要价值。非环单氟烯烃的制备已得到了广泛的研究。然而，以非环起始材料立体选择性合成高功能化单氟环己烯更具挑战性。单氟1,3-二烯与烯烃之间的Diels-Alder反应应该是最直接的方法之一。但这些反应的底物范围有限，非对映选择性普遍较低（2:1 dr, Scheme 1c）。值得注意的是，以前的单氟环己烯的合成依赖于双电子过程。另一方面，光催化过程颇受人关注，因为这种转化是一个不同的平台，在简单的操作和温和的条件下，发展具有高活性的开壳中间体的选择性反应。

Scheme 1. Background and our strategy for the diastereoselective synthesis of monofluorocyclohexenes. [Si]: SiM e 2 Ph.
近年来，偕二氟烯烃由于其合成技术的重大发展，已成为有机合成中常用的合成砌块。特别是，通过光氧化还原催化自由基-极性交叉转化制备了结构多样化的偕二氟烯烃。2022年， 武汉大学沈晓 课题组报道了 ɑ -硅醇与三氟甲基烯烃的光催化反应高效合成偕二氟烯烃，其中质子耦合电子转移过程（PCET）是促使光催化自由基Brook重排的关键步骤（ Chem Catal. 2022 , 2 , 1380.）。受这些工作的鼓舞，作者设想化合物 1 可能被用作新的C4砌块，与 ɑ，β -不饱和羰基化合物 2 反应制备单氟环己烯（Scheme 1d）。在光催化条件下，亲核自由基 I 通过光催化的自由基Brook重排生成，再与缺电子烯烃 2 发生分子间自由基加成，生成中间体 II 。通过六元环过渡态得到分子内自由基加成中间体 III ，其被还原为碳负离子 IV ，碳负离子 IV 再经 β -F消除生成环化产物 V 。另一种可能是，自由基 II 被还原为碳负离子 III’ ，碳负离子 III’ 经过分子内负离子加成和 β -F消除反应生成 V 。经反应去除硅基，得到最终产物 3 。近日，作者首次报道了 α，β -不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应合成单氟环己烯 （Scheme 1d）。相关工作发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上。
作者的研究首先以偕二氟烯烃 1a 和 α，β -不饱和酯 2a 为模板底物来探索反应条件（Table 1）。通过对反应条件的筛选，在3.0 mol% [Ir(dF (CF 3 )ppy) 2 (dtbbpy)]PF 6 、2.0当量NaHC O 3 的存在下，在PhCl中用蓝光 (460 nm) 照射反应混合物36小时，然后在室温下用HCl/EA溶液处理反应1小时，作者以86%的产率分离出所需的单氟烯烃 3a （> 20:1 dr; Table 1, entry 1)。当使用氧化性更强的光催化剂4CzIPN时， 3a 的产率显著降低 (产率13%，Table 1, entry 2)。当使用中性的Eosin Y作为光催化剂时，没有观察到 3a 的产成，这可能是因为催化剂的还原能力较低 (Table 1, entry 3)。将碱由NaHC O 3 改为CsOAc、LiOH、 t -BuONa和collidine时，会导致 3a 的产率降低 (Table 1, entry 1和 4~7)。PhCl是比PhMe和DCM更好的溶剂 (Table 1, entry 1 vs entries 8 and 9)。白光也能促进反应进行，但是 3a 的产率下降到46%；然而，在绿光条件下，没有 3a 生成 (Table 1, entries 10 and 11)。对照实验证实，光催化剂和光照都是环化反应成功的关键因素，不加入NaHC O 3 时，反应效率显著降低 (Table 1, entries 12~14)。受Glorius开创性工作的启发，作者还对环化反应进行了基于条件的敏感性评估 (Table 1, bottom) 结果表明，该反应对 O 2 、H 2 O 、底物浓度、温度和光强均敏感。但在1 mmol规模的反应中，仍可获得有效的合成收率 ( 1a 转化率94%， 3a 分离收率73%; > 20:1 dr; Table 1, entry 15)。

Table 1. Optimization of the reaction conditions.
在最优的条件下，作者研究了该反应的底物范围 (Scheme 2)。芳香环上具有电子中性、贫或富电子取代的芳基偕二氟烯烃与 α，β -不饱和酯 2a 进行了高效反应，得到了高功能化的单氟环己烯 3a ~s ，收率为45~86%（> 20:1 dr），反应可耐受C(s p 2 )-F、C(s p 2 )-Cl、C(s p 2 )-C F 3 、C(s p 2 )-CN、C(s p 2 )-C(O)Me、C(s p 2 )-C(O)H、C(s p 2 )-C O 2 Me。这些官能团为进一步的合成转化提供了有价值的处理空间，能够增加有趣的氟化环化合物的分子复杂性。值得注意的是，通过以往的方法与有机金属试剂合成含酮和含醛化合物 3l 和 3m 是具有挑战性的。将R′基由Me改为 C 2 H 5 、C 5 H 11 和 C 7 H 15 ，反应效率略有降低，但非对映选择性仍较高 ( 3t~v ，产率54~59%，> 20:1 dr)。该反应条件已成功应用于各种 α、β -不饱和酯的反应，酯基对反应效率无显著影响 ( 3w~aa ，产率69~84%，> 20:1 dr)。此外， α -取代 α、β -不饱和酯也是合适的底物，可得到相应的单氟环己烯 3ab~ad （产率为60~86%，> 20:1 dr）；不过， β -取代 α，β -不饱和酯与化合物 1a 反应失败，没有得到预计的单氟环己烯 3ae-ag ，可能是因为在内烯烃上自由基加成更难。

Scheme 2. Substrate scope for the diastereoselective synthesis of monofluorocyclohexenes. The reactions with various gem-difluoroalkenes and ɑ,β -unsaturated esters afforded the desired monofluorocyclohexenes, and the yield and dr refer to the isolated product.
在与 α，β -不饱和酯成功合成单氟环己烯后，作者开始测试反应条件是否适用于与 α，β -不饱和酰胺和 α，β -不饱和酮的反应 (Scheme 3)。令人高兴的是，偕二氟烯烃 1a 和 α，β -不饱和酰胺 4a 的反应进行顺利，得到了所需的单氟环己烯 5a （产率为53%，> 20:1 dr）(Scheme 3a)。含有游离N H 2 的 α -甲基取代 α，β -不饱和酰胺也可以作为反应底物，以38%的收率，7:1 dr合成化合物 5b (Scheme 3b)。以 α，β -不饱和酮 6 为底物，以55%的收率分离出单氟环己烯 7 （>20:1 dr），进一步证明了作者反应条件的广泛底物范围。

Scheme 3. Reaction of 1a with ɑ,β -unsaturated amides 4a and 4b or ɑ,β -unsaturated ketone 6 .
作者用得到的单氟环己烯，进行了下游转化测试，以测试当前光催化级联环化方法的合成潜力 (Scheme 4)。化合物 3a 经LiAl H 4 处理后，酯基被还原，以78%的分离产率得到二醇 8 （ >20:1 dr）(Scheme 4a)。通过X射线晶体结构分析确定了化合物 8 的结构，相应确定了产物 3 的结构。有趣的是，观察到分子内酯化反应，化合物 9 以64%的收率作为单一异构体得到。作者认为，酯基的酸性 α -C-H的抽离引起 3a 的反-顺式异构化，促进了分子内酯化过程。

Scheme 4. Down-stream transformations.
为了探究这种光氧化还原催化反应的可能机理 (Scheme 5)，作者进行了初步的机理研究。首先，在标准条件下，使用硅醚 10 与化合物 2a 反应时，对未纯化的反应混合物进行分析，发现化合物 10 的转化率低于5%，且未得到 3a 和 11 ，说明了OH基团对级联环化反应成功的重要性 (Scheme 5a)。在标准条件下加入2.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基 (TEMPO)，反应完全被抑制，化合物 3a 的收率为0% (Scheme 5b)，说明该反应可能存在自由基机制。化合物 12 在后处理步骤前被HRMS检测到。这些结果支持光催化自由基Brook重排参与了反应。有趣的是，在模板反应中，分子内环化产物 9 以4%的产率被分离出来，说明在反应过程中，顺式异构体 (C O 2 R vs OH) 可以迅速发生分子内酯交换反应，而反式异构体足够稳定。作者还进行了Stern-Volmer荧光淬灭实验，验证了光催化剂 [Ir(dF(CF 3 )ppy) 2 (dtbbpy)](PF 6 ) 与底物在碱存在下的相互作用。但碳酸氢钠在氯苯中的溶解度较差，导致体系不均匀，无法获得可靠的数据。因此，作者选择有机碱基collidine进行荧光淬灭实验，因为它也能作为碱促进反应进行 (entry 7 VS entry 14, Table 1)。如Scheme 5d所示，底物 1a 在collidine存在下能更好地淬灭 [Ir(dF (CF 3 )ppy) 2 (dtbbpy)]PF 6 的发射。此外，Scheme 5e所示的开/关灯实验也表明，反应不太可能通过自由基链机制进行。上述实验研究支持反应可能通过光催化自由基反应过程进行。
Scheme 5. Preliminary mechanistic study. a) Reaction between silyl ether 10 and compound 2a did not afford product 3a or 11 . b) The reaction in the presence of TEMPO was shut down. c) Intramolecular ester formation was observed under the standard conditions. TEMPO: 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy. d) [Ir(dF (CF 3 )ppy) 2 (dtbbpy)]PF 6 emission quenching by 1a +collidine, 1a and collidine. e) Time profile of the transformation of 3a with the light ON/OFF over time.
随后，作者通过密度泛函理论 (DFT) 计算，研究了可能解释反应非对映选择性的过渡态 (Scheme 6)。对于路径a，作者认为高非对映选择性可能是由于 TS-1 的空间排斥较小（与 TS-2 对比）。 TS-1 中硅氧基和偕二氟烯烃中芳基之间的距离为 (2.92 Å) 比 TS-2 中Me到偕二氟烯烃中芳基的距离 (2.68 Å) 长。这一结果与OSiM e 3 的A-value值 (0.74) 小于Me的A-value值 (1.75) 相一致。此外，两种可能的负离子过渡态 ( TS-1’ vs Ts-2’ )的比较也给出了相同的主要非对映异构体。这两种途径都可能参与反应。在有利的过渡态 ( TS-1 或 TS-1’ ) 中，酯基倾向于位于赤道位置以避免空间排斥。

Scheme 6. Calculated possible transition states for the diastereoselectivity-determining step. All energies were calculated at M06-2X/6-311+G(2d,p)/SMD(chlorobenzene)//M06-2X/6-31+G(d)/SMD(chlorobenzene) level of theory and the bond lengths are shown in angstroms (Å).
综上所述，沈晓课题组报道了第一例光氧化还原催化的 α，β -不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应。该反应条件温和，操作简单，可获得产率高、非对映选择性好的功能化单氟环己烯。产物的下游转化表明了该方法的合成潜力。作者相信，这种新颖的功能化偕二氟烯烃作为新的C4砌块的使用，将为有趣的含氟化合物的合成提供新的思路。
这一成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed. ，武汉大学高等研究院博士研究生 李正宇 为第一作者，武汉大学 沈晓 教授为通讯作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Diastereoselective Synthesis of Monofluorocyclohexenes through Photocatalyzed Cascade Cyclization of gem-Difluoroalkenes and α,β-Unsaturated Carbonyl Compounds
Zhengyu Li, Yizhi Zhang, Yunxiao Zhang, Xingyi He, Xiao Shen
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , DOI: 10.1002/anie.202303218
导师介绍
沈晓
https://www.x-mol.com/university/faculty/45852
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