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意外发现的Science：N-杂环卡宾还能这么用？

时间：2023-02-09 来源：浏览：

意外发现的Science：N-杂环卡宾还能这么用？

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副标题：由 N -杂环卡宾至α,β-不饱和酰胺的单碳原子转移

不少化学反应都涉及到向底物分子中添加含碳单元，但在常规条件下几乎还没有一种方法能够只添加一个碳原子。这主要是因为原子碳极其不稳定，而且在溶液相条件下也缺乏生成原子碳的简单实用方法。如图1A所示，化学家如果能找到好用的原子碳源，仅需一步就可在1个碳中心生成4个键，这一转化也被称为“ 单碳原子掺杂反应 （single–carbon atom doping reaction，SCAD）”。迄今为止，已通过物理方法（如电弧放电、交叉分子束碰撞、激光光解）产生的原子碳实现了有机小分子的SCAD反应，例如，电弧生成的碳原子与叔丁基苯（ C ₁₀ H ₁₄ ）反应生成了3-甲基-3-苯基-1-丁烯（ C ₁₁ H ₁₄ ）和1,1-二甲基茚满（ C ₁₁ H ₁₃ ），其中四个键围绕引入的碳原子形成（图1B）。然而，以上物理方法需要特殊的设备，所生成的裸原子碳寿命也极短，广泛用于化学合成并不现实。化学家也曾发现一些有机物（如二氧化三碳、重氮四唑）可以通过热分解或光化学分解产生原子碳（图1C），但与物理方法类似，这些分子产生的也是裸原子碳（或相关的高活性碳物种），导致相关SCAD反应的选择性和产量都难以让人满意。二卤代烃也可以通过两步转化作为原子碳的等价物，即通过二卤代环丙烷化和还原过程便可将原子碳完全插入烯烃双键以形成同系的联二烯，此过程被称为Doering-LaFlamme丙二烯合成（图1D），但是该策略仅限于合成从1,1-二卤代环丙烷衍生的化合物。

近日， 日本大坂大学Mamoru Tobisu 教授团队发现 N -杂环卡宾（NHC）可以方便地用作原子碳给体，成功地实现了NHC至α,β-不饱和酰胺的单碳原子转移，通过这种SCAD反应构建了一系列同系化的γ-内酰胺 （图1F）。考虑到NHC的相对稳定性，这种反应模式堪称惊艳，同时也提供了一种将未修饰碳中心引入复杂分子的通用方法。相关成果发表在 Science 杂志上。

图1. SCAD反应。图片来源： Science

值得一提的是，此项工作源于一次意外发现。据称，Tobisu教授团队最初是希望研究卡宾催化的不饱和酰胺的重排反应，但得到的却非意料之中的产物，而是含有额外碳原子的内酰胺，这让该团队有些疑惑不解。“后来，我们意识到，基于共振理论，这种反应性是相当合理的，”Tobisu教授说，卡宾也可以看作是与1,2-二亚胺配位的原子碳（图1E）。随后他们进行了理论分析和持续的反应优化，最终取得了本文成果。 ^[1] 具体来说，前期研究者发现 NHC1 通过叶立德中间体的芳香族亲核取代能实现α,β-不饱和酰胺 1a 的Truce-Similes型重排并获得肉桂酰胺 2a （图2A），而在考察NHC结构对重排反应的影响时，作者发现 NHC2 可催化 1a 转化为γ-内酰胺 3a ，即在 NHC2 (1.0 equiv) 作为催化剂、氟化铯 (2.0 equiv) 作为碱、甲苯作为溶剂的条件下于160 ℃反应12 h，可以52%的产率获得γ-内酰胺 3a ，并通过高分辨质谱证实了SCAD反应的发生；同时反应中还形成了1,2-二亚胺 4a （产率：55%），进一步表明 NHC2 的C2碳是原子碳的等价物。对反应条件进一步优化后，发现 N -烷基取代的NHC衍生物可提高 3a 的产率，特别是环己基取代的衍生物 NHC5 能以93%的分离产率获得产物 3a （图2B）。另外，当使用C2位 ¹³ C 标记的 NHC5 催化反应时获得了C5位 ¹³ C 标记的产物 3a ，进而证实了 3a 的碳原子源自 NHC5 的C2位（图2C）。值得一提的是，该反应过程涉及5个单键的裂解（2个C-H键和3个C-N键）和构建（2个C-C键、2个C-H键和1个C-N键）。

图2. NHC与不饱和酰胺的SCAD反应。图片来源： Science

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3A），结果显示苯环上不同基团取代（如：溴原子（ 3b、3c、3d ）、氟原子（ 3e ）、氯原子（ 3f ）、甲基（ 3g、3h ）、甲氧基（ 3i ）、三氟甲基（ 3j ）、苯基（ 3k ）、烯基（ 3l ））的α，β-不饱和酰胺均能兼容该反应，以中等至良好的产率得到相应的γ-内酰胺，其中产物 3b 的结构通过X-射线衍射分析确定。值得一提的是，NHC的性质对反应过程有着深远的影响，例如， N -芳基取代的 NHC 可催化酰胺 3d 在Br位点发生 S _N Ar反应。另外，萘基（ 3m ）、芴基（ 3n ）、α-位乙基取代的酰胺（ 3o ）甚至氮原子上含有不同取代基（如：异丙基（ 3p ）、苄基（ 3q ）、对甲氧基苄基（ 3r ））的酰胺同样能顺利地转化为相应的γ-内酰胺。其次，作者通过一系列衍生化证实这一全新的SCAD反应具有潜在的应用价值，例如：1）在密封管中加热酰胺 1a 和市售催化剂 NHC5 •HB F ₄ 、CsF、甲苯的混合物便可实现产物 3a 的克级规模制备（图3B）；2）利用不同还原试剂可实现 3a 的还原反应，并成功地构建了吡咯 5 和四氢吡咯 6 （图3B）；3）利用去质子化/烷基化序列在氮原子的α-位引入额外的取代基 7 （图3B）；4）实现芳香化酶抑制剂氨格鲁米特衍生物的后期修饰，并以96%的产率获得相应的γ-内酰胺衍生物 3s （图3C），进一步展示出SCAD反应在合成化学中的实用性。

图3. 底物拓展。图片来源： Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）咪唑鎓盐 8 （Ylide中间体 I 的质子化形式）可以34%的产率形成γ-内酰胺 3g ，进而支持了Ylide I 参与了SCAD过程（图4B）；2）α,β-不饱和酰胺 9 与 NHC5 的反应结果表明中间体 II’ 参与了 9→10 的转化过程（ NHC 与 9 发生加成反应以及后续的质子转移即可形成 II’ ，图4C）；3） 9 在 NHC2 的催化下进行反应时获得了14%的环酰亚胺 11 和18%的γ-内酰胺 10 ，这表明螺环中间体 III’ 易水解生成 11 ；4）氘代实验结果表明 1a 中的乙烯基质子转移到产物 3a 的亚甲基上（图4D），但由于微量水的存在发生快速H/D交换，进而导致氘含量降低。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4A）：首先， NHC 与酰胺 1 发生1,4-加成、1,2-质子迁移形成关键的Ylide中间体 I ，后者作为碳负离子的等价物进攻氮原子芳香环上ipso碳，从而通过 S _N Ar反应发生1,4-芳基迁移并获得中间体 II 。随后，中间体 II 上的氮阴离子进攻咪唑生成螺环中间体 III ，后者通过羰基α-和β-位的氢转移至螺环碳上，同时裂解两个C-N键生成γ-内酰胺 3 和1,2-二亚胺 4 。

图4. 机理研究。图片来源： Science

总结

Mamoru Tobisu教授团队利用 N -杂环卡宾（NHC）作为原子碳给体，成功地实现了α,β-不饱和酰胺的SCAD反应，构建了一系列同系化的γ-内酰胺。该过程在NHC的作用下，控制NHC 2位的碳原子掺杂到α,β-不饱和酰胺中，并在一个碳中心形成四个σ-键。毫无疑问，该反应策略不仅拓展了化学家进行单原子编辑的工具箱，还为潜在药物以及药物分子的研发提供了新思路。

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