Cell | 刷新认知！基因编辑容易导致染色体丢失，诺奖团队开发潜在应对新策略

iNature

CRISPR-Cas9基因组编辑使T细胞疗法成为可能，但偶尔丢失目标染色体仍然是一个安全问题。

2023年10月3日，加州大学伯克利分校Jennifer A. Doudna（2020年获得诺贝尔化学奖）及Chun Jimmie Ye共同通讯在 Cell  在线发表题为“ Mitigation of chromosome loss in clinical CRISPR-Cas9-engineered T cells ”的研究论文，为了探索Cas9诱导的染色体丢失是否是一种普遍现象并评价其临床意义，该研究对人原代T细胞进行了系统分析。

排列和汇总的CRISPR筛选显示，染色体丢失在整个基因组中普遍存在，并导致部分和全部目标染色体的丢失 ，包括在临床前嵌合抗原受体T细胞中。染色体丢失的T细胞在培养中可以持续数周，这意味着可能会干扰临床应用。在Cas9工程T细胞(NCT03399448)的首次人体临床试验中采用了一种改良的细胞制造工艺，减少了染色体丢失，同时在很大程度上保留了基因组编辑的功效。 在该方案中观察到p53的表达与染色体丢失的保护相关，这表明T细胞工程的机制和策略在临床上减轻了这种遗传毒性。