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诺奖得主List组Science：“真正”不对称的光氧化还原催化

时间：2023-02-03 来源：浏览：

诺奖得主List组Science：“真正”不对称的光氧化还原催化

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光氧化还原催化是化学中的一个新兴领域，近年来取得了不少重要的进展，为传统化学合成方法提供了强有力的补充。通常情况下，光催化剂在光氧化还原转化过程中吸收光，然后引发单电子转移（SET），进而形成高活性的自由基离子。例如，在氧化模式下经SET过程得到相应的底物自由基阳离子；而在还原模式下，经由催化剂至底物的SET过程而生成自由基阴离子。目前，化学家基于这两种途径实现了许多通用且用途广泛的催化转化，因此，发展不对称光氧化还原催化就成为了当前颇受关注的课题。然而，要控制高活性自由基离子中间体的选择性绝非易事，此前开发的不对称光氧化还原催化方法一般需要第二种活化模式和催化循环来实现立体选择性的键形成过程（图1A），例如：烯胺和亚胺离子催化、卡宾催化、Brønsted酸催化、过渡金属催化和Lewis酸催化等等。虽然这些双催化方法能以优异的对映选择性实现有用的催化转化，但对第二催化循环的要求（即便有些反应中只用了一种催化剂）会带来不小的限制，比如底物的官能团化以及更重要的反应多样性。因此，单一催化循环的不对称光氧化还原催化将为该领域的发展提供一种通用的解决方案，并使得多种用途广泛的不对称化学合成方法成为可能。

近年来，科学家开发了很多策略来实现这一过程，其中一种策略是利用酶催化的活性位点来获得较高反应性的中间体，进而以优异的立体选择性来实现催化转化；另一种策略则是利用对映纯的抗衡阴离子，同时搭配非手性光催化剂。目前，化学家已经报道了基于自由基阳离子的Diels-Alder反应和 anti -Markovnikov氢醚化反应，但是手性、binol骨架的磷酸催化剂却没有获得高对映选择性。在此基础上，诺奖得主、德国 马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List 教授团队尝试利用“不对称抗衡阴离子导向催化（ACDC）”策略以一个催化循环来实现对映选择性光氧化还原催化（图1B）。具体而言， Benjamin List 教授和 Chandra Kanta De 博士等研究者利用含有空间受限的亚氨基双磷酰亚胺酯（imidodiphosphorimidate，IDPi）抗衡阴离子的有机盐作为催化剂，高对映选择性地实现了茴香脑与苯乙烯类化合物之间的光催化[2+2]交叉环加成反应，成功地获得了一系列环丁烷产物。相关成果于近日发表在 Science 上。

图1. 对映选择性光氧化还原催化的催化循环。图片来源： Science

首先，作者对 trans -茴香脑（ 1a ）和苯乙烯（ 2a ）的不对称光氧化还原催化[2+2]环加成反应进行了探索，同时选择市售的四氟硼酸吡喃鎓光催化剂（ 4g ）与一系列对映纯阴离子发生交换，结果显示萘可作为电子接力（ER）共催化剂。如图2所示，手性磷酸的共轭碱（CPA； a ）、亚胺二磷酸（IDP； b ）、亚氨基-亚胺双磷酸盐（iIDP； c ）、手性双磺酰亚胺（DSI； d ）并不能催化该反应，而使用高酸性和空间受限的亚氨基双磷酰亚胺酯（IDPi； e ）时则观察到优异的催化性能和对映选择性。尽管磷酰亚胺（PADi； f ）也能实现这一转化，但对映选择性较差。进一步筛选后获得最佳反应条件：即 1a 和 2a 在（ 4e ）为催化剂、二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃为混合溶剂的条件下于-100 ℃反应1 d，能以优异的产率（82%）和对映选择性（95.5:4.5 er）获得环加成产物 3a 。

图2. [2+2]环加成反应。图片来源： Science

在最优条件下，作者对底物范围进行了探索（图3），结果显示无论吸电子基团（ 3b-3f ）还是给电子基团（ 3g-3i ）取代的苯乙烯甚至二取代苯乙烯（ 3k-3l ）均能兼容该反应，并以中等至较好的收率和对映选择性获得相应的环丁烷产物，并且 ¹ H NMR谱表明所有的产物均是单一的非对映体。值得一提的是，该反应还能耐受多种官能团，例如：醇羟基（ 3m ）、硅醚（ 3n ）、醛基（ 3o ）、酯基（ 3p ）以及末端烯烃（ 3p ）。此外， trans -茴香脑的两种类似物（如：苄基醚（ 3r ）和游离苯酚（ 3s ））同样能实现这一转化，并具有优异的对映选择性。

图3. 底物拓展。图片来源： Science

其次，作者还使用多种具有相同IDPi抗衡阴离子的光催化剂进行该反应并获得了相同的对映选择性（图4），例如：三种蓝光激发的光氧化还原催化剂（ 4e-6e ）均可导致 1a 的完全消耗，其中催化剂 4e 和常用的N-苯基吖啶有机光氧化还原催化剂 5e 分别以90%和56%的收率以及相同的对映选择性（95.5:4.5 er）获得产物 3a ，而铱催化剂 6e 却没有得到所需产物。此外，绿光激发的光氧化还原催化剂 7e 和 8e 分别以92%和19%的收率和相同的对映选择性（96:4 er）获得产物，而钌基光氧化还原催化剂 9e 在白光照射下则以<5%的收率和97.3:2.7 er值获得产物 3a ，其中对映选择性的微小变化可能是由不同光源产生的热量所致。总之，这些结果证实了作者的离子配对设计，并表明不对称抗衡阴离子导向光氧化还原催化（ACDPC）的通用性。

图4. 不同波长下光催化剂的筛选。图片来源： Science

随后，作者对具有IDPi抗衡阴离子有机盐光催化剂的化学稳定性和光物理性质进行了研究（图5），结果表明：1）模型反应的 ¹⁹ F NMR（图5A）和 ³¹ P NMR（图5B）光谱证实了催化剂 4e 并没有分解；2）催化剂 4g 和 4e 的UV-vis吸收光谱和荧光光谱证实了吡喃鎓光催化剂的稳定性，即两种催化剂在可见光范围内具有非常相似的光谱（ λ _max1 =425 nm， λ _max2 =456 nm，图5E，实线），并且在425 nm激发时两种催化剂在 λ _max =535 nm处检测到类似的荧光光谱（图5E，虚线）；3）单个反应组分的荧光淬灭实验表明催化剂 4g 或者 4e 的荧光强度会随着茴香脑（ 1a ）浓度的增加而衰减（图5C、5D），但不会受苯乙烯（ 2a ）的影响。结合上述实验结果以及底物 1a 对催化剂 4g （蓝色）和 4e （橙色）的类似荧光猝灭实验（图5F），作者提出了可能的反应机理（图6A）：首先，光催化剂 4e 在蓝光照射下会转化为其激发态 4e* ，后者从底物 1a 中获得一个电子产生相应的自由基阳离子 1a ^•+ ，并使光催化剂成为中性自由基物种 A 。接着，中间体 1a ^•+ 参与逐步形成C-C键并产生自由基阳离子中间体 3 a ^•+ ，最后经单电子还原便可获得产物 3a 。值得一提的是，作者推测这两个步骤中的第一步决定了反应的对映选择性，而第二步决定了反应的非对映选择性，并且两个苄基以热力学和动力学上有利的 trans -成键。此外，最后一个SET步骤可能有以下几种途径：（i）底物 1a 作为自由基阳离子 3 a ^•+ 的电子供体，发生电子转移生成活性物种 1a ^•+ 与产物 3a ；（ii）电子从中性自由基物种 A 转移到 3 a ^•+ 生成产物 3a 并再生光催化剂 4e ；（iii）催化剂自由基 A 被电子接力催化剂（如：萘）氧化，其还原产物随后还原自由基阳离子 3 a ^•+ 获得产物 3a 并再生电子接力催化剂。

图5. 光谱分析。图片来源： Science

为了进一步研究催化循环，作者进行了相关的EPR实验（图6D、6E），结果表明底物 1a 与光催化剂激发态发生了SET过程，并且由于需要持续的光照才能实现起始原料 1a 的完全消耗，因此途径 (i) 不能成为实现催化循环的主要途径。此外，EPR光谱仪对蓝光照射反应混合物的研究发现，在黑暗中持续的EPR信号强度衰减。最重要的是，控制实验表明电子接力催化剂对于该反应具有重要的作用（图6B）。