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神经退行性疾病研究的“水深火热”：药物靶点研究

时间：2023-11-18 来源： 浏览：

神经退行性疾病研究的“水深火热”：药物靶点研究

义翘神州 iNature
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神经退行性疾病（NDDs）治疗市场发展正在经历转变。据估计，2026年该领域的规模将达到2166亿美元。全球众多药企纷纷布局研发NDDs药物，主要集中于Tau蛋白、β-淀粉样蛋白、α-突触核心蛋白等靶点的激动剂或类似物研究，用于阿尔茨海默病、渐冻人症、帕金森病和亨廷顿病等疾病的治疗。
2023年已有多款新药获批，如Biogen和Ionis的Qalsody用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的一种亚型，Otsuka和Lundbeck的Rexulti成为了首个用于治疗阿尔茨海默病躁动症的药物，Eisai和Biogen的Leqembi获批用于治疗阿尔茨海默病。同样的，神经退行性疾病药物开发风险大，尤其是阿尔茨海默病通常被视为药物开发的坟墓。有研究发现2004年至2021年间，有近100种药物在Ⅱ期或Ⅲ期研究中失败。
神经退行性疾病（NDDs）属于中枢神经系统或周围神经系统神经元丧失病，已对全球数百万人的身体健康和生活造成不利影响。大脑和脊髓细胞一般为不可再生，过度损害可能是不可逆的，随着时间推移而恶化，导致功能障碍。2023年比利时Dewachter实验室在Cell期刊上发表了题为“Hallmarks of neurodegenerative diseases”的文章，对NDDs的标志特征进行综述。
本文从分子、蛋白、细胞、代谢、炎症等多重维度描述了NDDs的特征、生物标志物及其相互作用，主要有8个：
（1）病理性蛋白聚集
（2）突触和神经元网络损伤
（3）蛋白质稳态异常
（4）细胞骨架异常
（5）能量代谢失衡
（6）DNA和RNA损伤
（7）炎症反应
（8）神经元细胞死亡
蛋白聚集是多种NDDs的关键病理标志，通常用于诊断和疾病分类，如阿尔茨海默症、帕金森、额颞叶痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病等。相关基因突变导致其编码蛋白聚集是多种NDDs的共同特征，包括APP、tau、α突触蛋白、SOD1等。在大多数NDDs中，病理性蛋白聚集与症状进展有关，影响神经元的功能。
蛋白质稳态异常和蛋白聚集密切相关，泛素-蛋白体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）是维持细胞稳态的主要细胞机制。UPS主要降解有标记的蛋白质，ALP清除蛋白质聚集物和有缺陷的细胞器。tau、TDP-43、α-synuclein和含polyQ的蛋白质，聚集会损害UPS的功能。蛋白质稳态异常和蛋白聚集导致蛋白失去正常的生理功能，从而阻止了它们在细胞骨架动力学、突触功能和能量平衡等过程中的生理活动。此外，ALP与突触和轴突（功能障碍）密切相关。因此，蛋白稳定紊乱可与多种NDDs特征发生负向作用，诱发神经退行性。
通过以上概述可以看出神经退行性疾病特征复杂，涉及到的靶点机制同样复杂。因此，义翘神州将联合生物谷、医麦客举办主题为“神经退行性疾病靶点研究及治疗性药物开发进展”的在线讲座，邀请多位行业专家、学者对NDDs全球药物研发进展及热门在研靶点进行分享和互动讨论，为疾病药物开发和治疗提供新的思路和启示，欢迎报名参加。

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