Ni催化，最新Science！
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icat2019
我为催化狂！
第一作者： Taylor B. Hamby
通讯作者： Christo S. Sevov
通讯作者单位：俄亥俄州立大学
C-C 偶联反应的成功开发与应用导致药物分子合成领域的变革性发展与进步，但是这种偶联反应中具有一个显著的缺点，需要首先对底物进行活化，才能进行偶联反应，因此反应底物通常具有限制性。
因此，目前化学工作者发现能够直接对两个碳 - 卤化学键直接偶联，这种直接偶联反应能够高效率的进行，但是仍无法克服选择性问题。
有鉴于此， 俄亥俄州立大学 Christo S. Sevov 等 报道发展了 Ni 催化反应方法学，实现了烷基 - 芳基的 C(sp 3 )-C(sp 2 ) 偶联反应。这种反应 通过电催化和配体交换，避免烷基 - 烷基偶联反应、芳基 - 芳基偶联反应，而且能够避免异构化反应 。
这种电催化反应的 C(sp 3 )-C(sp 2 ) 偶联反应底物兼容性得到显著改善， 对三级烷基溴化物、芳基氯化物、芳基 / 烯烃三氟甲磺酸盐兼容 。 反应基于电化学活性的分子通过 1e - 过程与烷基溴化物反应，没有电化学活性的 Ni 0 ( 有机磷配体 ) 选择与芳基亲电试剂通过 2e - 过程反应。 反应中 Ni 0 ( 有机磷 ) 是反应成功的关键。
作者提出了一种以往未曾实现的过程，通过电化学在温和条件中设计了一系列配体交换反应获得关键中间体。这种温和条件的电催化反应方法学能够对一系列底物（包括天然产物、药物活性分子）进行烷基化。
背景
人们发现 Ni 催化是构建 C-C 化学键表现了明显的优势， 这种反应方法学能够直接的将两个碳亲电试剂在整体还原过程中进行，反应过程无需碳亲核试剂的参与。
由于有机卤化物和碳亲电试剂广泛存在，因此 Ni 催化交叉亲电偶联反应成为一种广泛使用的构建 C-C 化学键方法学，特别是 C(sp 3 )-C(sp 2 ) 偶联。
目前相关报道的化学、光化学、电化学 C(sp 3 )-C(sp 2 ) 偶联方法中对于底物具有局限性，通常需要在结构类似的烷基 / 芳基卤化物之间进行偶联反应。比如在电催化亲电交叉偶联反应中，当芳基溴化物与一级 / 二级烷基溴化物反应时能够化学计量比生成产物，但是 当反应物为三级烷基溴化物反应时，反应无法生成交叉偶联反应产物 。三级烷基溴化物的交叉亲电反应比较罕见，少数研究中通常需要与芳基碘化物或者活化的芳基溴化物作为反应物。
人们发现，多种催化剂都能够以化学、光化学、电化学几种方式驱动芳基碘 / 溴化物与一级 / 二级烷基溴化物的交叉亲电偶联反应，实现较高的反应产率。
问题讨论
图 1. C(sp 2 )-C(sp 3 ) 交叉偶联反应的背景、局限
目前多种广泛存在的亲电试剂（芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸等）是否能够与烷基溴化物进行交叉亲电反应还没有很好的研究和结论。作者对目前的各种亲电交叉偶联反应进行总结，发现虽然亲电试剂能够从 Ni 0 或 Ni I 出发，但是无论是电催化 / 光催化 / 热催化反应在还原反应过程只能形成 Ni I (pyridyl) 中间体。因此，作者认为交叉亲电偶联反应的亲电试剂局限性需要能够在 Ni I 中间体产生合适的反应速率， 因此三级烷基卤化物（反应活性太高）、烷基氯 / 三氟甲磺酸（反应活性太低）都难以参与到交叉亲电偶联反应。
一种克服底物局限性的可行方法是通过 Ni 0 中间体物种，这种 Ni 0 中间体更容易通过 2e - 反应过程，而不是 1e - 过程。但是通过电化学反应生成的 Ni 0 (pyridyl) 中间体，快速与三级烷基溴化物进行反应（不通过 Ni I 过程）是该反应成功的关键。其中 Ni II (pyridyl) 通常具有合适的 1e - 氧化还原对，需要还原为 Ni I 中间体，而不是直接通过 2e - 还原为 Ni 0 。而且，当还原形成 Ni 0 物种后，能够快速的与 Ni II 生成 Ni I 物种。
新发展
图 2. 反应设计
相对于 Ni-N 配合物， Ni-PR n 配合物能够与一系列芳基亲电试剂（包括芳基氯、酯化物）进行 Ni 0/II 反应， 目前 Ni-PR n 配合物很少被用于电化学 / 光化学反应 。将 Ni-PR n 配合物用于电化学反应具有困难和挑战，需要稳定剂、氧化还原促进剂，而且反应过程中需要格氏试剂的参与。
作者发现 Ni-PR n 配合物具有弱电化学活性，可能避免 1e - 电化学反应过程，转而通过 Ni 0/II 过程反应；同时，通过电化学活性 Ni-N 配合物以电化学还原方式进行 1e - 反应。因此通过这种方法， 能够分别通过 1e - 、 2e - 活化两种亲电试剂反应物 。
反应情况
图 3. 优化的反应条件
以芳基溴 / 氯 / 三氟甲磺酸、烷基溴化物作为反应物， 10 mol % (bpp)MnCl 2 /10 mol % NiCl 2 ·dme/ i PrQ 作为催化剂体系，以 100 mM KPF 6 作为电解液，室温 DMF 溶剂中进行反应。以 Zn 作为阳极、 Ni 作为阴极， 3 mA 恒电流模式进行电催化。
图 4. 芳基溴化物兼容性
分别考察芳基溴化物、芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸原料的兼容性。对于芳基溴化物，叔丁基溴、一系列富电子 / 缺电子溴化物都具有较好的产率（ 5-11 ， 70-85 % ）。温和的电催化反应对于三级烷基溴化物亲电试剂的正常反应非常重要，因为在更高的温度或者还原性更高的条件中三级烷基溴化物容易发生氢脱卤化副反应。含有张力环的烷基溴化物分子能够兼容（ 17-23 ），吲哚（ 24 ）、吡啶修饰的乙酰胺（ 26 ）、溴乙烯（ 27 ）、四氢吡喃（ 28 ）等结构同样兼容；
图 5. 芳基氯化物兼容性
对于芳基氯化物底物，发现三级烷基溴化物和芳基氯化物能够以比较好的产率反应（ 29-31 ， 20 ），二级烷基溴化物与芳基氯化物同样能够偶联反应（ 32-38 ）；
图 6. 芳基 / 烯烃三氟甲磺酸兼容性
对于芳基三氟甲磺酸，发现芳基三氟甲磺酸（ 39 和 40 ）能够实现高反应产率，烯基三氟甲磺酸能够与烷基溴化物（ 42-44 ）、三级烷基溴化物（ 45 ， 48 ）反应。当与非环状酮（ 46 ）、醛（ 47 ）反应，能够直接合成高度官能团化修饰的烯烃、二烯烃。烯烃三氟甲磺酸能够与高度官能团化修饰的天然产物分子反应（ 48-51 ）。
参考文献及原文链接
Taylor B. Hamby, Matthew J. LaLama, Christo S. Sevov*, Controlling Ni redox states by dynamic ligand exchange for electroreductive Csp 3 –Csp 2 coupling, Science, 376 (6591), 2022
DOI: 10.1126/science.abo0039
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0039
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