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英属哥伦比亚大学李宏斌教授团队 Nature：基于链缠结设计的软骨样蛋白质水凝胶

时间：2023-07-06 来源： 浏览：

英属哥伦比亚大学李宏斌教授团队 Nature：基于链缠结设计的软骨样蛋白质水凝胶

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   近期， 来自 加拿大英属哥伦比亚大学 李宏斌 教授团队 与南京大学研究人员开发一种结合了硬度和韧性的水凝胶，在制造可生物降解的关节损伤植入物方面取得新进展。研究成果以 “ Cartilage-like protein hydrogels engineered   via entanglement ”为题目 发表在 N ature 上 。本文的通讯作者是来自加拿大英属哥伦比亚大学李宏斌 教授。
    近年来，蛋白质水凝胶的设计、合成技术愈发成熟，它们有着和天然蛋白相同的多级结构，能用于模拟组织功能，如肌肉、软骨等。然而，蛋白质水凝胶的机械性能通常较差，杨氏模量低于 1 00  kPa 。相较而言，软骨的硬度高得多，它们能承受高达 1 00 MPa 的荷载，高达数百次的挤压形变，仍然能保持形态完整。软骨的组成主要是较高分子量的胶原纤维和蛋白聚糖，它们之间产生了链缠结，从而具备了上述的独特性能。因此，作者想利用类似的策略设计、合成高强高韧的蛋白质水凝胶，模仿软骨的机械性能。

图 1 .  (a-d) D-DC 水凝胶和 N- DC 水凝胶的制备方法； ( e)  紫外光下， ( FL-M23C) 8 N-DC 水凝胶图像 ( 蓝色荧光来源于化学交联点 ) ； ( f)  紫外光下， IAEDANS 标记的 ( FL-M23C) 8 N-DC 水凝胶图像

     如图 1 所示，作者使用 ( FL) 8 作为水凝胶制备的前驱体，它由八个铁氧还蛋白样蛋白 ( ferredoxin-like protein, FL) 单元串联而成。作者使用的 FL 序列具有 8 2 个氨基酸，分子量为 9 .7 kD a 。机械力下， FL 的稳定性较差， 5   pN 的作用力就能让它展开。折叠的 ( FL) 8 仅有 1 0 nm ，而它的展开长度达到 2 60 nm ，约等于 1 70 kDa 的聚苯乙烯。因此，浓溶液中，解折叠的 ( FL) 8 之间存在着链缠结。
    作者利用三 ( 联吡啶 ) 钌 ( II)([Ru(bpy) 3 ] 2+ ) 作为光交联催化剂，将酪氨酸残基交联为二酪氨酸。如图 1 (a-d) 所示，作者将 ( FL) 8 在盐酸胍溶液中解折叠，变性状
态下光交联 ( denatured crosslinking, DC) ，形成链缠结浓溶液，然后交联形成 D-DC 水凝胶 ( 如图 1c ) 。 PBS 中，变性 ( FL) 8 重新恢复折叠结构，缠结状态下形成的化学交联点不发生变化， D-DC 水凝胶转变为 N-DC 水凝胶。
    作为对比，作者将 ( FL) 8 直接光交联 (native  crosslinking, NC) ，然后在盐酸胍溶液中解折叠，形成 D-NC 水凝胶。 PBS 中，  D-NC 水凝胶转变为 N-NC 水凝胶。

图 2.  (a) D-DC ( 红色 ) 和 D-NC ( 蓝色 ) 水凝胶 ( 200 mg/mL) 的应力 - 应变曲线； ( b)  PBS 中， N -DC ( 红色 ) 和 N -NC ( 蓝色 ) 水凝胶 ( 200 mg/mL) 的应力 - 应变曲线； ( c) N-DC 水凝胶的循环拉伸曲线； ( d) N-DC 水凝胶的变形恢复动力学

     如图 2a 所示， D -DC 水凝胶的弹性模量为 56 kP a ，显著高于 D -NC 水凝胶 ( 1 kPa) 。 D -DC 水凝胶的有效交联点总数约为 D -NC 水凝胶的 1 .6 倍。然而， D - DC 水凝胶和 D- NC 水凝胶的化学交联点数目几乎相同 ( 如图 1e ) ， D - DC 水凝胶表现出更多的有效交联点来源于链缠结。
    PBS 中， D- DC 水凝胶明显收缩，变性 FL 单元恢复原本折叠结构，转变为半透明 N -DC 水凝胶； D -NC 水凝胶同样收缩，转变为不透明 N -NC 水凝胶。以上形态转变来源于 2 60 nm 解折叠 ( FL) 8 转变为 1 0 nm 折叠 ( FL) 8 。然而，由于 D -D C 水凝胶的化学交联点是解折叠、相互缠结 ( FL) 8 之间生成的，这些化学交联点会阻碍部分 FL 单元恢复折叠结构。如图 1f 所示， N -DC 水凝胶中存在未恢复的 FL 单元。 N -DC 水凝胶表现出高强高韧的特点 ( 显著优于 N -NC 水凝胶与 D -DC 水凝胶 ) ，弹性模量达到 0 .70 MPa ，显著高于已报道的绝大多数蛋白质水凝胶。它的韧性高达 2 50 kJ/m 3 。

图 3.  (a) N-DC 水凝胶抗切割图像； ( b)  N-DC 水凝胶 ( 红色 ) 和 N -NC 水凝胶 ( 蓝色 ) 的应力 - 应变曲线； ( c)  不同应变下， N- DC 水凝胶的连续压缩 - 卸载曲线； ( d) N-DC 的多次连续压缩 - 卸载曲线； ( e)  频率为 8 .0 Hz 的 N -DC 水凝胶连续压缩 - 卸载曲线

    如图 3 所示， N -DC 水凝胶具有极好的抗切割、抗压缩性能。连续压缩 - 卸载曲线中，压缩曲线和卸载曲线之间存在较大的滞后，表明存在大量的能量耗散。 N - DC 水凝胶的韧性约为 3 .2 MJ/m 3 。经过 6 00 次循环后， N - DC 水凝胶几乎无机械疲劳， 5 0% 应变下应力仍保持第一个循环约 8 3% 的原始应力。

图 4.  硬水凝胶 N -DC FLRGD 水凝胶 ( Y=0.21 MPa) 和软水凝胶 N -NC FLRGD/ 明胶水凝胶 ( Y=35 kPa) 的软骨再生治疗。 (a)  植入后不同时间点软骨缺损区域大体图像； ( b)   植入后 1 2 周 IC RS 评分； ( c)  植入后 1 2 周的 mi cro-CT 图像； ( d)  定量 micro -CT 结果； ( e)  核磁共振分析

     如图 4 所示，作者尝试利用 N- DC 水凝胶治疗软骨缺损。作者制备了与软骨模量接近的 N -DC FLRGD 硬水凝胶，它被证明具有细胞黏附、扩增和增殖能力。作为对照，作者还合成了 N -NC FLRGD/ 明胶软水凝胶。大体图像和 mi cro-CT 显示，硬水凝胶表现出明显更优异的治疗效果。植入 1 2 周后，原本缺陷中没有留下任何水凝胶，重新被再生组织和光滑的膜覆盖。新生成膜接近天然软骨 ( 如图 4a , c) 。定量的指标也显示出硬水凝胶有着更好的修复效果 ( 如图 4b , d) 。

    总而言之，作者模仿天然软骨中存在的链缠结，设计、合成了基于 (FL) 8 的 N -DC 水凝胶。它的内部存在链缠结，使得有效交联度高于化学交联度。 N -DC 水凝胶有着高机械性能、高韧性以及高抗切割性能，与天然软骨的性能接近。由于高生物兼容性等， N -DC 水凝胶适合作为软骨修复植入材料，取得了极好的修复效果。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06037-0

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