早期监测肝细胞癌的新型非蛋白生物标志物丨Engineering
早期监测肝细胞癌的新型非蛋白生物标志物丨Engineering
engineering2015
《Engineering》是中国工程院院刊主刊，2015年创刊，中英文双语出版，全文开放获取，目标是建设世界一流工程科技综合性权威期刊，报道全球工程前沿，促进工程科技进步，服务社会、造福人类。
引言
肝细胞癌（HCC）早期检测是对处于早期阶段的肝细胞癌进行检出的方法，对降低高风险患者的HCC死亡率至关重要。然而，对于早期HCC，目前仍然缺乏具有高度灵敏性和特异性的监测生物标志物。近年来，人们对循环系统中可检测到的肿瘤源性分子特征进行了大量研究，比如循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）和循环肿瘤核糖核酸（ctRNA），以探讨它们作为多种肿瘤类型的候选非侵入性生物标志物的潜力。因此，在本研究中，美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Ghassan K. Abou-Alfa等研究人员汇总了目前有关早期HCC检测的新方法及应用的研究。
肝细胞癌（HCC）发病数占原发性肝癌的90%，是世界上最常见、最致命的癌症之一。许多国家的新增病例仍在迅速增加。肝细胞癌的主要风险因素包括慢性乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒感染、过度饮酒和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。不同原因的肝硬化容易使患者患肝细胞癌，年发病率达2%~4%。2000—2014年肝细胞癌患者的五年净生存率为5%~30%，并且大多数国家的这一比例在20年间（1995—2014年）的变化很小。如果早期检测到肝细胞癌并给予治疗，五年生存率可提高到70%。由于许多肝细胞癌患者在早期并无症状，因此几乎一半的患者到晚期才被诊断出患癌，而此时治疗窗口已经非常窄。因此，在癌症监测的范畴下已经证实早期肝细胞癌的检测可降低高危患者的肝细胞癌死亡率。
对于早期肝细胞癌，现在仍然缺乏具有高灵敏度和特异性的监测生物标志物。目前，肝细胞癌监测依靠影像学检查和血清学检验。腹部超声检查或结合血清甲胎蛋白（AFP）检测是肝细胞癌监测的主流方法，美国肝病研究协会（American association for the study of liver diseases）和2018年欧洲肝病学会指南（European association forthe study of the liver guideline 2018）都推荐了这两种方法。在临界值为20 μg·L −1 的情况下，甲胎蛋白对肝硬化患者的灵敏度有限，为41%~65%，特异性为80%~94%。而甲胎蛋白对早期肿瘤的灵敏度甚至更低，仅为32%~49%。另外，超声检查对早期肝细胞癌的检测效果较差，灵敏度为63%。最近对10 000多名患者进行综合荟萃分析，发现超声检查和甲胎蛋白检测早期肝细胞癌的联合灵敏度为63%。还有研究人员将甲胎蛋白-L3和脱羧凝血酶原（DCP，也被称为维生素K缺乏或拮抗剂II诱导蛋白）等其他血清靶蛋白作为早期肝细胞癌检测的生物标志物，但它们的临床效用尚未在队列研究中得到证实。一种涉及上述三种血清蛋白生物标志物以及年龄和性别的GALAD（即性别、年龄、AFP-L3、AFP和DCP）诊断模型被开发，TNM（T表示原发肿瘤大小，N表示局部淋巴结是否受影响，M表示是否存在远处转移）早期和晚期肝细胞癌的曲线下面积（AUC）分别为0.95和0.98。2020年年初，美国食品药品监督管理局（US food and drug admin126459646istration）授予GALAD评分检测突破性医疗器械认定，以支持肝细胞癌的早期诊断。
近年来，除血清蛋白外，还研究了循环系统中可检测的肿瘤源性分子特征作为多种肿瘤类型的可能生物标志物。 美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Ghassan K. Abou-Alfa等研究人员总结了目前有关这些新方法及其在早期肝细胞癌检测领域应用的研究 。如表1所示，许多新的生物标志物已经被发现并用于测试其在肝细胞癌检测中的作用，其中有些生物标志物表现出早期检测的潜力。
表1 肝细胞癌早期检测的候选生物标志物
早期检测的生物标志物的开发一般需要5个阶段。如早期检测研究网络（Early detection research network，EDRN）指南所列，这5个阶段为：临床前探索性研究、临床疾病的临床试验开发、回顾性纵向资源库研究、前瞻性筛查研究和癌症对照研究。本研究总结的大多数早期检测方法仍处于第2阶段，在此阶段使用临床样本评估区分肝细胞癌和非肝细胞癌的能力。有几项研究已经进展到第3阶段，在此阶段对生物标志物检出临床前疾病的能力进行评价。从某种意义上来说，本研究提到的所有研究都是回顾性研究，因为并没有根据这些检测结果进行转诊，因此，需要在前瞻性筛查研究中进一步进行临床有用性试验。
应该注意的是，本研究综述的监测新工具都是用于早期监测，而不是诊断，因为根据监测方案的召回政策，应该对早期监测呈阳性的患者进行明确的诊断程序（如磁共振成像、活检）。考虑到这一点，在肝细胞癌早期检测的尖端技术的开发和临床应用方面有几个具有挑战性的问题：
（1）目标人群。目标人群包括肝细胞癌高危人群，比如肝硬化者、慢性肝炎病毒感染者、酗酒者、非酒精性脂肪性肝病者或有肝细胞癌家族史者。这些人应该每六个月进行一次甲胎蛋白/超声检查。
（2）多种尖端技术和生物标志物的组合选择和成本效益。可根据增加的检测价值和每种技术/生物标志物的成本选择多种技术和生物标志物的组合。技术发展带来的成本降低也应考虑在内。
（3）风险个体对多种生物标志物检查的接受。风险个体对进行多种生物标志物检查的接受程度将主要取决于所用检测工具的检出率、个体目前的健康状况和健康意识、检测成本及政府政策。
关键词： 肝细胞癌 ; 早期检测 ; 生物标志物 ; 液体活检
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原文链接：http://www.engineering.org.cn/en/10.1016/j.eng.2021.02.020
以上内容来自： Ghassan K. Abou-Alfa, Lin Wu, Augusto Villanueva. Novel Non-Protein Biomarkers for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma [J]. Engineering, 2021, 7(10): 1369-1374.
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