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影响药物制剂稳定性因素分析及对策

时间：2024-03-14 来源：浏览：

影响药物制剂稳定性因素分析及对策

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摘要

现实中影响药物稳定性的因素呈多样化，若药品性状、质量发生变化可引起临床效果误差，严重者甚至对患者生命安全造成威胁。该文通过对药物制剂稳定性类型、影响药物制剂稳定性因素展开总结，并基于此提出针对药物制剂稳定性影响因素的干预对策，旨在提升业内同行对药物制剂稳定性的重视。

药物制剂（Pharmaceutican preparation）从狭义角度而言，指的是按照一定形式制备的药物成品，典型如阿莫西林胶囊等；从广义角度而言，药物制剂属于一门专业学科。总之，药物制剂对于人类健康、疾病的治疗具有重要意义。药物制剂稳定性也就是药物制剂在制作、运输、储备中保持的稳定程度，但由于受多方面因素干扰可对药物制剂稳定性造成影响，导致药物制剂产生有毒物质、降低药剂疗效与增加副作用等，不利于患者的治疗。因此有必要诊断影响药物制剂稳定性因素展开分析探讨，并提出相应的对策建议，以提升临床使用期间药物制剂稳定性，确保患者治疗效果与安全。

1.药物制剂稳定性类型

药物制剂在生产后均需要接受严格检验，在符合标准后获得出厂批准，在运输、销售、临床使用前均须严格符合同一质量标准。对于药物制剂的基本要求强调三点，即“安全、有效、稳定”，若临床在使用前药物制剂在体外缺乏一定稳定性，导致药物降解变质，不仅导致药效降低，同时可产生严重不良反应，难以确保患者用药后安全性与有效性。针对现状中对药物制剂稳定性造成影响因素主要包括化学、物理与生物三个方面，其中又以前两者为主，化学稳定性主要指的是药物由于氧化、水解等反应出现化学降解，引起药物含量、效价降低，产生存在副作用或有毒降解产物，同时药物制剂色泽可出现明显变化；物理稳定性则主要指的是药物制剂物理性质出现的变化，以混悬剂为例，可出现结晶生长、剂乳分层或断裂、溶出速度改变等；生物稳定性则指的是由于生物学方面因素，药物制剂出现微生物滋长，引起药剂腐败、发霉、分解等。鉴于临床中使用的药物类型呈多样化，本文以口服固体制剂为代表，分析药物制剂稳定性的氧化反应与药物水解反应。

1.1 药物制剂氧化反应

口服固体制剂主要包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，是药物制剂中的主要类型，占比率70%以上。固体制剂相较于液体制剂而言，其物理稳定性、化学稳定性更佳，且生产成本较低、服用与携带方便，在制备过程中前处理经历各项单元操作，最大程度确保了药物均匀混合、准确剂量，患者服用后于体内溶解，并透过生理膜逐渐吸收于血液循环内。对于口服固体制剂最常见的化学反应属于氧化反应，即药品长时间处于孔其中，药品内一些化学物质与空气中氧气结合发生化学变化，引起药品基本形状出现变化，特别对于含有RH元素的药物而言，在出现氧化反应时主要表现为链式反应。若药品在日常储存期间出现氧化反应，由于药品内有效活性成分出现变化，这对于药品效价、质量均可造成影响。

1.2 药物水解反应

水解反应中有机化学概念指的是水与另一化学物的反应，水中H+加到其中一部分，而羟基（-OH）加到另一部分，由此得到≥2 种新化合物反应过程。在药物制剂中，水解反应主要分为离子型水解与分子型水解两类，前者主要体现在强酸-弱碱型盐或强碱-弱酸盐等存在离子键药物与水瞬时反应速度一般偏慢，由于H+、OH-催化下出现加速；分子型则可引起分子结构断裂，导致药物失效与减效。水解反应同为影响药品稳定性的重要因素，在制剂存放期间可能由于密闭缓解不严出现变质问题，引起水解反应；或由药品受外界环境温湿度影响，如空气内水分浓度偏高时，药品内水汽未及时排出，引起药品与水出现反应，此时药品稳定性难以保障。

2.影响药物制剂稳定性因素分析

2.1 环境因素

2.1.1 温度因素温

度对药物稳定性的影响较大，在药物制剂生产制作期间，温度可产生较大影响，一定温度范围内，随着温度提升药物直接反应速度可逐渐加快，以温度上升10℃可增加药物制剂反应速度的3 倍左右。由此可见温度因素对于制剂稳定性存在较大影响。

2.1.2 湿度因素

水分在药物制剂反应期间起到了不可或缺的作用，而生产、储存环境内水分均可引起药物制剂反应，特别对于口服固体制剂而言，其受到的湿度影响更大。在制剂长时间处于湿度环境内可引起药物制剂表面水化膜，引起药物制剂降解反应，典型如维生素C片、杨酸片、硫酸亚铁、青霉素盐类粉针等。关于湿度与制剂降解速度的关系，现有研究指出湿度与制剂降解速度表现正比关系，即湿度越大则制剂降解速度越快。

2.1.3 空气因素

空气对制剂稳定性造成的影响，主要与化学反应有关，无论在制剂生产、运输、储存中，制剂极易接触空气，而空气内含有较多化学物质，虽然相对稳定，但随着接触时间延长仍会与药物制剂发生反应，如维生素C 受到空气氧化反应后制剂颜色、效价均会改变，导致制剂稳定性降低。

2.1.4 包装材料因素

包装材料对于药品制剂稳定性的影响较突出，如包装材料密封性不足，导致药物制剂受到外部环境影响，影响其稳定性；另有部分制剂甚至可与包装材料产生化学反应；均大大降低了药物制剂稳定性，无法确保药物的安全使用。

2.2 处方因素

固体口服制剂在储存中其溶出度稳定性与处方组份数量、性质正相关。活性成分与辅料溶解度、吸湿（热）性质均可对药物制剂溶出度稳定性造成较大影响。如储存于高湿度条件下，药物可出现溶解并结晶，由此必然导致片剂释药性质受到影响。另外，片剂可由储存环境因素条件吸湿、失水，引起片剂性能崩解。该情况下片剂无法保持储存前性质，并出现颗粒键被新键替代，出现不同孔隙结构，导致溶出性能改变。总之，药物制剂在制备期间，其中处方相对复杂的药物，更易受到pH 值、离子强度、表面活性剂等影响。部分药物在制备期间需要在酸性环境下催化，此时pH 值可对药物制剂催化引起较大影响。另外，药物制剂氧化反应同样可受到pH 值影响。

2.3 工艺因素

工艺技术是确保溶出性能质量的关键因素，但无法确保运输与储存期间溶出度稳定性，如包衣口服固体制剂在熟化完成前，需先行接受一定时间物理稳定性处理，期间熟化时间可几分钟、几天甚至几个月，取决于药品储存条件。而从溶出角度而言，处方组成、工艺条件决定了产品储存期间稳定性优劣。

3.稳定性影响因素的干预对策

3.1 优化药物制剂生产工艺

药物制剂生产工艺的优化可从如下方面展开：①完善质量管理体系：药物制剂生产必须建立、健全、完善质量控制体系，包括对药物质量的控制、质量监管标准的制定。②完善质量评估标准：对于药物制剂质量管理应抽样检测制药用水、原辅料、包装材料，并不断完善质量监管标准，对不同制剂、不同物料、不同工艺提供客观指导，以确保检查准确性；③结合制剂特点与工艺特性，完善岗位规程：药物企业应结合自身药物制剂特点与工艺特性制定出完善的岗位规程，确保药品流程与工序的科学管理，并通过质量标准严格预防生产期间差错情况的发生，以提升药品稳定性；④提高工艺水平：结合国内外先进工艺理念与技术，全面提升、优化药物制剂工艺水平，如对于易于水解的药物应结合药物用途制成针粉剂、片剂、颗粒剂等固体类药物，以提升制剂的稳定性。

3.2 制备稳定衍生物

在一般情况下，药物制剂水溶性越小，则提示药物制剂稳定性更高，因此可将一些水溶性较大药物制剂，依据药物作用制成稳定性可观的衍生物，提升制剂稳定性，如将维生素A、E 制成醋酸酯，以此提升制剂稳定性。

3.3 正确选择辅料性质与用法

总结认为药物制剂生产期间应科学配伍辅料，依据药物使用进行选择，以最大程度确保药物制剂的安全性与有效性。

3.4 改善药物制剂包装与储存环境

①包装：不同药物制剂其化学性质表现差异性，因此为提升药物制剂稳定性，研究人员应依据药物制剂性质选择相应的包装材料、规格、颜色，预防药物与不适宜包装出现化学反应。此外对于化学性质较为活跃的药品应进行独立包装，或填充性质稳定的气体。

②储存环境：主要针对此受温湿度影响的药物制剂，对此需严格注意储藏温度与湿度，将其放于适宜温度、湿度下，开展无菌操作，维持药物制剂稳定性与质量，同时可采用特殊包装材料与方法，如真空包装等，避免药物制剂与空气接触，以维持药物制剂稳定性。

4.结语

药物制剂稳定性对于药物使用效果与安全意义重大，进一步影响使用药物制剂患者治疗效果与人身安全，因此应不断加强药物制剂全程的管理力度，减少外界因素对药物制剂稳定性造成影响，同时加强药物制剂生产期间的管理与工艺技术、制备稳定衍生物、正确选择辅料性质与用法、改善药物制剂包装与储存环境等措施，最大程度确保药物制剂稳定性，提升临床药物使用安全与有效。

来源：《中国卫生产业》2019年第1期

原标题：《影响药物制剂稳定性因素分析及对策》

作者：杜军浙江万晟药业有限公司

2024基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班

时间： 03月15日-17日

地点：杭州市

课程概述

药物分析方法的建立和应用是药物研发和质量控制分析的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为此，我们定于 202 4 年 03 月 15 日 -17 日 在杭州市举办 “ 基于中美药典及 ICH 指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班 ”，

课程时间安排

03月16日

9:00-12:00 13:30-16:30

基于中美药典与 ICH 指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析

一、如何依据中美欧药典及 ICH 指导原则确定质量标准研究内容

1 制剂通则规定及制剂特性要求

2 质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系

二、如何依据中美药典与 ICH 指导原则建立分析方法

1 根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标

2 原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制

3QbD 分析方法设计与产品质量控制

4 原料药和制剂特性品质的建立

三、如何依据中美药典与 ICH 指导原则确定质量标准的项目及限度

1 残留溶剂限度控制及限度制定依据

2 杂质和降解产物的控制及限度设置

3 举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等

四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准

1. 不同研发阶段的质量标准制订关注点

2. 依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准

3.2020 版药典中关于色谱法新体例格式解读等

4. 实例说明质量标准叙述中应注意的问题

主讲人：张老师北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家， CFDA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近 30 年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。

03月17日

9:00-12:00 13:30-16:30

基于 ICH 指导原则 的分析方法 开发验证

一、 ICHQ14分析方法开发要求细读与启示

1）引言 -Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益；

2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；

3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理；

4）分析方法耐用性和参数范围的评价；

5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；

6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；

7）开发多变量分析方法

8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑

9）分析方法相关信息的提交

10）实例分析

例 1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量

例 2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量

二 、基于 USP与ICH的分析方法验证

1) 方法验证基本要求

1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理

3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法

2) 分析方法验证的主要内容及关键要点

1专属性评估，多种方法验证方法的专属性

2准确度实验设计原则和可接受标准

3精密度实验设计原则和可接受标准

4 工作范围确定

4.1 校准模型建立线性或非线性和范围设计的基本原则

4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估

5方法耐用性的设计和评价

6 系统适用性试验的选择

3） 《分析方法确认指导原则》解读

4） 《分析方法转移指导原则》解读

主讲人：王老师原省药检验院副院长、主任药师

会务费

会务费： 1200 元 /人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。

培训报名联系人 ： 王老师

微信/手机：15506140531（微信同号）

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会议培训汇总

地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
杭州	3 月15-17日	【杭州】药品质量标准建立与分析方法开发验证
线上	3 月15-16日	【线上】药品研发质量管理体系七大模块从建立到落地实施
线上	3 月16-17日	【线上】从IND、NDA到商品化生产生命全周期的质量标准与方法验证全解析
线上	3 月20-22日	【杭州】MAH委托生产合规管理及能力提升实操
线上	3 月22-24日	【杭州】质量负责人/质量受权人（QP）
线上	3 月28-29日	【线上】临床试验数据管理
杭州	3 月28-30日	【杭州】新药原料药工艺研发及放大 ——工艺稳健性和速度与质量
线上	3 月30-31日	【线上】化药工艺开发CQA及CPP评估实操演练
线上	4 月06-07日	【线上】抗体偶联药物(ADC)工艺开发、放大及工艺验证和应用实战经验