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【有机】硼自由基催化的[2σ+2σ]环加成反应——双环[3.1.1]庚烷的合成新策略

时间：2023-02-19 来源： 浏览：

【有机】硼自由基催化的[2σ+2σ]环加成反应——双环[3.1.1]庚烷的合成新策略

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注：文末有 研究团队简介 及本文 科研思路分析
纵观环加成反应超过百年的发展过程，反应物至少需要含有一个π键，这是由于碳-碳π键能提供较高能量且空间可及的轨道，或者易于通过光激发或金属配位活化。相比之下，碳-碳σ键一般较为惰性，仅以碳-碳σ键参与的环加成反应非常稀少。同时，以碳-碳σ键重组为特征的烷烃复分解反应也缺乏控制化学选择性和区域选择性的策略，通常导致混合烷烃的产物。因此，高效、高选择性的碳-碳σ键的重组（复分解）依然是合成领域的一大挑战。

由于传统药物多含有二维扁平芳环，对新药物的空间结构变化造成了一定限制，这使得“逃离二维”这一新兴需求在当前药物研发领域中备受关注。最近，双环[3.1.1]庚烷 (BCH) 被证明可作为间位取代苯环的有效三维生物电子等排体（ Nature , 2022 , 611 , 721–726, 点击阅读详细 ）。同时，BCH也是许多生物活性萜类天然产物的核心骨架。然而，包括其生源合成在内的已知合成路线都需要预先制备多官能团分子，然后经过分子内成环或重排反应，路线长，效率低，适用范围窄。因此，设计一种高效、简便、模块化合成BCH的方法是一个重要的挑战。

西安交通大学李鹏飞 课题组针对上述苯环三维生物电子等排体合成的难题，设计了 基于硼中心自由基催化的环丙基酮与双环[1.1.0]丁烷之间的[2σ+2σ]环加成反应 。利用简单易得的联硼酸酯（B2pin2）和异烟酸酯为组合催化剂前体，通过有序、可控的开环、成环机制，一步构建了多取代双环[3.1.1]庚烷，是一种模块化、简洁和原子经济的合成途径，且核心骨架上可带有多达6个取代基，分离收率高达99%。该反应同时实现了全σ键环加成反应和高选择性类烷烃复分解反应，是对传统环加成反应类型的补充，并为药物研发中合成挑战性的环状化合物提供了新方法。

为了得到催化[2σ+2σ]环加成反应的完整机理， 李鹏飞 课题组与石河子大学 徐亮 教授课题组合作，在前期工作基础上进行了密度泛函理论 (DFT) 计算。首先，四烷氧基二硼 ( 4 ) 化合物与异烟酸酯的加热混合物可以很容易地生成吡啶配位的硼中心自由基。以这一催化活性中间体PyBpin•为起点，通过逐步吡啶/酮基转移过程可以获得苄基自由基 INT2 。随后环丙烷结构开环得到 INT3 。 INT3 向苯基取代桥头碳进攻的过渡态要比向酯基取代碳进攻的 TS4 能量高1.2 kcal/mol，解释了实验观察到的区域选择性。接下来分子内关环生成一个新的苄基自由基 INT5 。最后，吡啶介导的硼自由基逐步转移过程释放[2σ+2σ]环加成产物并再生PyBpin•，从而完成催化循环。
这一成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是西安交通大学博士研究生 于涛 。课题得到国家自然科学基金和陕西省自然科学基础研究计划项目的支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Selective [2σ + 2σ] Cycloaddition Enabled by Boronyl Radical Catalysis: Synthesis of Highly Substituted Bicyclo[3.1.1]heptanes
Tao Yu, Jinbo Yang, Zhijun Wang, Zhengwei Ding, Ming Xu, Jingru Wen, Liang Xu, and Pengfei Li
J. Am. Chem. Soc. , 2023 , DOI: 10.1021/jacs.2c13740
李鹏飞教授简介

李鹏飞，男，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、博士生导师，基础交叉研究中心副主任、党支部书记。2004年在南开大学获得硕士学位，2010年博士毕业于德国海德堡大学，同年到美国麻省理工学院进行博士后研究。2011年底加入西安交通大学，主要研究方向为主族元素促进催化有机合成。已主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。至今在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem 等刊物上发表SCI论文70余篇，已授权发明专利6项，参编英文专著三部。曾获亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会 Chem. Commun. 新兴科学家、陕西省“青年科技新星”、西安交通大学A类青年拔尖人才、仲英青年学者等荣誉。荣任 Chinese Journal of Chemistry 期刊青年编委，2019年中国化学会元素周期表年元素代言人。
课题组网址：
https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/lipengfei
https://www.x-mol.com/groups/lipengfei
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A： 我们课题组探索硼中心自由基已经有大约十年的时间，最近我们提出以硼中心自由基这一类特殊物种作为类过渡金属催化剂的原理，报道了两类自由基型环加成反应，发展了高效合成复杂多取代五环碳环的新方法（ J. Am. Chem. Soc . 2022 , 144 , 8870; Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , 61 , e202214507）。在此基础上，我们尝试将烯烃替换成双环[1.1.0]丁烷这一高张力的结构，这样就能够一方面突破原来基于π键的环加成反应限制，另一方面得到通常方法很难制备的分子。很幸运我们成功实现了[2σ+2σ]环加成反应。并解决了三维生物电子等排体合成的难题。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A： 本次研究中遇到的主要挑战第一是idea，第二就是一些底物的合成。由于目前报道的双环[1.1.0]丁烷的合成方法很少，且大部分底物需要多步合成，部分双环[1.1.0]丁烷本身不稳定，在空气中长时间放置会聚合或变质。对于这类底物，容易聚合的需要保存在脱气重蒸的苯甲醚溶剂中，所有底物冷冻保存在-20℃的冰箱内；一些非常不稳定的底物在制备好后现制现用。另一部分底物，二酯取代的环丙基酮目前没有报道合成方法，因此我们自己开发了这类底物的合成方法。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？
A ：这项工作主要还是属于基础的化学研究。像前面提到的，三维结构的引入被用作传统药物中芳环的替代结构，可以有效提高其脂溶性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性。因为双环[3.1.1]庚烷是一类间位取代苯的三维生物电子等排体，药物化学研究机构或企业可能可以用这个反应来快速合成一系列活性分子的类似物，从而寻找更有效的药物。
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