宿主微生物组内的基因组突变——适应性进化或净化选择 | Engineering

随着时间的推移，大多数微生物物种在宿主之间甚至宿主内部都存在大量菌株水平的遗传变异。一般来说，单核苷酸变异（single-nucleotide variants, SNV）和插入/缺失是肠道微生物中最常见的突变类型。非同义突变率/同义突变率（dN/dS）通常用于解释蛋白质水平的进化趋势，包括净化选择（dN/dS<1）、中性进化（dN/dS=1）和正向选择（即适应性进化，dN/dS>1）。适应性进化是一个使种群能够在其环境中更好地生存的过程。值得注意的是，中性进化和净化选择是人类微生物组中的主导进化力量，净化选择会影响人类微生物组中dN/dS小于1的大多数微生物。相比之下，结构变异（structural variants, SV）并不常见。然而，人们对微生物组背景下基因突变的理解仍然很有限。

海南大学张家超研究团队、加州大学圣地亚哥分校Rob Knight研究团队在中国工程院院刊《Engineering》2023年1月刊发表了题目为《宿主微生物组内的基因组突变——适应性进化或净化选择》的综述性文章，聚焦于微生物组内菌株之间的共同进化，塑造了宿主肠道微生物种内和种间的菌株水平多样性。此外，文章还探讨了微生物基因组突变与常见代谢疾病之间的关联，以及病原体和益生菌在入侵和定植过程中的适应性进化。最后，文章归纳了注释和分析微生物基因组突变方法和算法的研究进展。

文章指出，独立培养的宏基因组分析能够低成本高通量地揭示进化机制和代谢变化。常用于鉴定微生物组中的单核苷酸多态性的软件有Constrains、MIDAS2、metaSNV、DESMAN和inStrain等，原理是通过将鸟枪法短读段与参照基因组进行比对实现对突变位点的甄别。StrainPhlAn能够被用于宏基因组水平鉴定菌株单核苷酸变异。在计算核苷酸多样性和连锁不平衡、识别单核苷酸变异以及计算准确的覆盖深度和广度方面，inStrain均表现出更高的准确性和敏感性。对于一种特定代表菌株的基因组，可使用inStrain完成单核苷酸变异注释。但如果参考菌株基因组缺失，进行数据库比对可能会遗漏关键基因。另外，MIDAS可以将短序列与拥有超过30 000个参考基因组的数据库进行比对，从而识别每个样本中每一株菌的遗传性变异。然而，当前还少有针对某些具有高菌株水平多样性的细菌物种（如普氏粪杆菌、普雷沃氏菌属以及大肠杆菌）的参考基因组选择。

展望未来，关于人类微生物组的更多研究，尤其是针对微生物遗传和基因组变异的研究将会快速发展。微生物基因组的变异已经被用作一系列临床疾病的生物标志物。未来这些研究应该扩展到构建代谢性疾病的预测模型，最终揭示微生物组与代谢性疾病间的因果关系。此外，还需要对常见和致病细菌的纯化、选择和体内适应性进化益生菌进行更深入的研究，以了解有害和有益微生物的机制以及它们与宿主的相互作用。最后，基于单细胞测序技术和用于微生物基因组突变分析的更全面和更智能的生物信息学流程的进展将极大地推动所有旨在了解复杂宿主相关群落背景下的微生物进化的研究。

以上内容来自：Jiachao Zhang, Rob Knight. Genomic Mutations within the Host Microbiome: Adaptive Evolution or Purifying Selection [J]. Engineering, 2023, 20(1): 96-102.