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ACS Catal.: 铜助力Pd-NHC催化发散性Liebeskind–Srogl交叉偶联反应！

时间：2023-02-01 来源：浏览：

ACS Catal.: 铜助力Pd-NHC催化发散性Liebeskind–Srogl交叉偶联反应！

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过渡金属催化硫醇酯和硼酸的交叉偶联反应称为 Liebeskind–Srogl 反应，通过在温和条件下的 C-S 键断裂，可以直接实现酮类化合物的构建，因此该反应作为一种强大的合成工具广泛应用于制备复杂的分子。近期 Rutgers University 的 Michal Szostak 小组利用 Pd-NHC （ NHC = N- 杂环卡宾）作为催化剂，通过铜助力选择性 C(acyl) − S/C(aryl) − C(O) 键断裂，分别实现对于酮类化合物及联芳基化合物的构建。由于反应条件温和，作者利用该法实现了一系列含有敏感官能团的药物分子后期功能化修饰，为药物化学项目提供了更有吸引力的产品。相关成果以 “ Divergent Acyl and Decarbonylative Liebeskind−Srogl CrossCoupling of Thioesters by Cu-Cofactor and Pd−NHC (NHC =N‑Heterocyclic Carbene) Catalysis ” 为题发表在期刊 A CS C atal. 上。

Liebeskind–Srogl 交叉偶联反应是合成复杂酮类化合物的反应中，研究最深入的反应之一。该法利用与硫结合度很高的 Cu - 羧酸盐作为金属助剂，在无碱条件下实现偶联反应。在 Liebeskind–Srogl 交叉偶联反应中 Cu (I) 助剂的作用有两点：

1. 活化 C(O)−S 键实现氧化加成；

2. 促进硼酸与钯的转金属化。 而目前该交叉偶联反应的催化剂仅限于钯 - 膦配体催化体系，对于钯 -N HC 体系实现惰性酰基硫键的活化还尚未完成。作者基于他们小组前期对 N - 杂环卡宾催化体系的相关研究，报道了首例 Pd -NHC 催化的 Liebeskind–Srogl 交叉偶联反应。他们实现的催化体系具有良好的底物普适性，可以实现复杂药物的直接官能化。此外，可以通过不同的铜助剂调控 C(acyl) − S/C(aryl) − C(O) 键断裂，实现发散性合成。

作者首先利用苯甲酸苯硫酯和对甲氧基苯硼酸作为模板底物，在 [Pd(IPr)(μ-Cl)Cl] ₂ 催化下对于反应条件进行了筛选。在无钯催化剂或无铜盐的条件下反应无法顺利进行 （ En try2-3 ） , 同时降低反应温度只能得到痕量产物 （ Entry 7 ） 。选用不同的 P d （ I I ） -NHC 催化剂均未得到更优的反应结果 （ Entry 8-16 ） 。

在得到最优反应条件后，作者对于离去基团的种类进行了考察，对于苯硫酚的苯甲酸酯或者是硫醇的苯甲酸酯均适用于该体系，反应以优异的收率得到目标二苯甲酮。

随后作者对于反应的底物普适性进行了考察，反应表现出优异的官能团耐受度，对于不同的给电子、吸电子基团取代的苯甲酸硫酯和苯硼酸，均能以优异的收率得到目标产物。值得一提的是，烯基硼酸同样适用于该反应，可以得到烯基酮化合物（ 3g ），而烷基羧酸硫酯在该体系下也可以顺利的得到烷基芳基酮目标产物。

为增加反应的应用价值，作者对于含有羧酸的药物进行了简单的预官能化，并利用该体系成功实现了众多药物分子的后期官能化修饰，反应均可以以中等到优异的收率得到目标产物。

在研究过程中，作者发现，如果将碘化亚铜更换为二价铜盐三氟甲磺酸铜时，体系发生了脱羰基化反应。而该反应体系下，可以以中等收率得到联芳基产物。

随后作者又考察了脱羰体系的反应普适性，该体系脱羰与未脱羰产物比例接近于 1: 1 ，因此目标产物基本以中等收率分离得到。反应同样具有优异的底物普适性，除了芳基羧酸硫酯外，对于苄基羧酸硫酯也同样适用，可以得到苄基 - 芳基偶联产物。作者利用该体系对于一些药物分子进行后期官能化修饰，均以中等收率得到目标产物。而这种对于药物分子发散性的修饰，表现出该反应巨大的潜在应用价值。

随后作者提出了可能的反应机理。对于传统的 Liebeskind–Srogl 交叉偶联，其开始于零价钯对于硫酯的氧化加成，得到二价钯中间体 A ，随后在铜的脱硫作用下得到中间体 B ，之后经转金属化和还原消除，得到酮类化合物 3 。而对于脱羰 Liebeskind–Srogl 交叉偶联，其同样首先经历氧化加成得到中间体 A ，但在该体系中，三氟甲磺酸根 （ O T f ） 与钯的配位性较低，因此得到的离子型二价钯不稳定，进一步脱羰得到中间体 E ，随后在建的作用下， C O 离去，并完成转金属化得到中间体 F ，最终经还原消除完成催化剂循环，并得到偶联产物 4 。

小结

Michal Szostak 小组首次利用 Pd -NHC 催化体系实现了 Liebeskind–Srogl 交叉偶联反应，在铜助剂调控下可分别实现脱硫偶联及脱羰偶联反应。该反应具有良好的底物普适性及官能团耐受度，反应条件温和，可以实现对于复杂药物分子的后期官能化修饰。这种发散性的交叉偶联反应将作为一种强大的合成工具，应用于药物化学及化学合成中。

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