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Cancer Cell | 秦骏/黄海/江军发现抗雄激素治疗诱导基质细胞重编程，促进前列腺癌的去势抵抗

时间：2023-06-23 来源： 浏览：

Cancer Cell | 秦骏/黄海/江军发现抗雄激素治疗诱导基质细胞重编程，促进前列腺癌的去势抵抗

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谱系可塑性引起治疗耐药性；然而，目前尚不清楚癌症相关成纤维细胞(CAFs)的命运转换和表型转换与疾病复发之间的关系。

2023年6月22日，中国科学院上海营养与健康研究所/上海交通大学秦骏、中山大学黄海及陆军军医大学江军共同通讯在 Cancer Cell  在线发表题为“ Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer ”的研究论文， 该研究发现雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的SPP1 + 肌成纤维细胞CAFs (myCAFs)是驱动去势抵抗性前列腺癌(CRPC)发展的关键基质成分。

前列腺癌(PCa)依赖于雄激素受体(AR)，雄激素受体单独或与FOXA1和HOXB13等先锋因子协同作用，以协调疾病进展。 因此，雄激素剥夺疗法(ADT)已成为局部晚期和转移性肿瘤患者的主要治疗方法。然而，尽管使用第二代抗雄激素治疗，最初抑制肿瘤，但大多数患者最终复发为转移性去势抵抗性PCa (mCRPC)。有几种机制可以通过恢复AR信号或绕过AR信号来促进前列腺癌的复发。 有趣的是，抗雄激素治疗后复发的前列腺癌也可以表现出组织学变异，谱系标记表达改变。 尽管最近取得了进展，但研究主要集中在肿瘤细胞的信号改变或固有的可塑性上；然而，越来越多的证据表明肿瘤微环境(TME)与CRPC有关。
CAFs代表了细胞表型多样化的混合物；因此，剖析CAFs的全部功能可以利用脆弱的靶点进行抗癌治疗。 复杂的信号参与了CAF的异质性和表型可塑性，表现为不同状态或表型之间的相互转换，如静止成纤维细胞、炎症成纤维细胞和肌成纤维细胞的极化炎性CAFs (iCAFs)和肌成纤维细胞样CAFs (myCAFs)具有不同的免疫调节分泌组或基质产生收缩表型。IL-1诱导JAK/STAT激活生成iCAFs，而TGF-β拮抗这一过程并促进分化为肌成纤维细胞。 此外，抗原呈递CAFs (apCAFs)表达主要组织相容性复合体(MHC) II类相关基因并诱导T细胞受体连接在体外，iCAFs、myCAFs和apCAFs可以根据培养条件相互转化； 然而，CAFs是如何感知和适应疾病发展从而启动相互转化的仍不清楚。
机理模式图（图源自 Cancer Cell  ）
该研究表明SPP 1+ myCAFs起源于激素敏感性PCa中的炎性CAFs；因此，它们代表了两种功能状态，在其他方面是相同的细胞类型。 抗雄激素治疗释放TGF-β信号，导致SOX4-SWI/SNF依赖性CAF表型转换。SPP1 + myCAFs反过来通过SPP1-ERK旁分泌机制使PCa对ADT难以抵抗。重要的是，这些sub-myCAFs与较差的治疗结果相关，为抑制极化或旁分泌机制以规避去势抵抗提供了理论依据。 总的来说，该研究强调了治疗诱导的CAFs表型转换能够与疾病进展相结合，并且靶向这种基质成分可能会抑制CRPC。 针对CAF极化或旁分泌机制结合现有的内分泌抗癌治疗具有治疗潜力，并可能改善晚期PCa患者的治疗效果。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00183-6

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