美国TSRI余金权教授团队 Science：合成苯并环丁烯的新策略
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苯并环丁烯（BCBs）是一类具有刚性四元环结构的化合物。它们在天然产物及药物结构中广泛存在。比如，包含BCBs骨架的药物Ivabradine已经被FDA批准上市；另外，具有BCBs骨架的2C-B类似物具有相比于母体更高的人类5-HT 2A 受体亲和性 （ 图1A ）。目前，合成BCBs最常用的策略是基于烯烃与苯炔的[2+2]环加成反应。然而，这一策略无法帮助科学家们实现BCBs的区域选择性合成，并且对于杂环的兼容性差（ 图1B ）。基于此，科学家们探索了很多不同的策略：比如开发了一系列分子内的环化反应来合成BCBs；而与此对应的利用双分子的分子间环化反应来合成BCBs的潜力更加巨大，但却鲜有报道。 祝介平教授 课题组报道了利用苯硼酸和烯烃为原料，实现了Pd催化的分子间[2+2]环加成反应来构建BCBs骨架，然而这一策略仍然无法实现反应的区域可控性 （ J. Am. Chem. Soc . 2022 , 144 , 8920−8926 ）。
2022年， 美国 斯克利普斯研究所 （The Scripps Research Institute，TSRI） 余金权 教授课题组将钯催化剂与不同螯合环尺寸的喹啉-吡啶酮配体相组合，成功地实现了钯催化脂肪族羧酸的β-或γ-C-H键活化（ Science , 2022 , 376 , 1481-1487）。 在此基础上，他们设想能否通过脂肪族羧酸与二卤代芳烃的β-和γ-位顺序亚甲基C-H键活化来实现[2+2]环化反应以构建BCB分子？
近日， 美国斯克里普斯研究所( The Scripps Research Institute，TSRI) 余金权 课题组 报道了钯催化，双齿酰胺-吡啶酮配体促进的羧酸中两个相邻的亚甲基单元双C-H活化，通过仅涉及s键， （ 图1C ） 实现了脂肪酸与二卤芳烃的形式上[2+2]环化反应（两根C-H键和两根C-卤键），成功实现了一系列多样取代的苯并环丁烯（BCBs）的合成。不同的环状和非环状的脂肪酸以及二卤芳烃均可以顺利兼容此体系，构建了一系列药物分子和天然产物分子中常见的官能团化BCBs和杂环BCBs骨架。相关成果以“ Regio-controllable [2+2] benzannulation with two adjacent C(sp 3 )–H bonds ” 为题， 发表在 Science 上。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg5282
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