连续流工艺开发总结

图1：氨基类化合物硝化

图2：氨基咪唑的硝化

这些硝化都是危险反应，该文献报导的这些案例不仅能很好地解决安全问题，而且对于选择性也有提升。

如图2的甲基咪唑的硝化，主反应和副反应是一对竞争反应，温度对反应非常敏感。当超温时，会产生杂质9。相比于釜式反应，微通道具有更好的换热效率，使用微通道反应器严格控制反应温度，化合物9大幅度减少。

作者在文中也提到，对于辉瑞公司的硝化反应，基本上都是使用微通道反应器技术来解决。

氟原子在现代药物中有很好的应用，氟代也是一个重要的课题，该类反应都是快反应，特别适合微通道反应器，以下是一些案例：

图3：酮类化合物的直接氟代

图4：使用DAST时间进行二氟代

直接氟代可以使用DAST和selectfluor试剂，相对于F2，这些试剂安全多了，但也存在安全隐患。 而使用微通道反应器可以解决这些问题。

（小编注：使用康宁碳化硅微通道反应器，可以直接使用氟气进行氟代，既经济又高效。）

金属有机化合物在药物合成当中是一种非常常用的试剂，这类试剂易燃易爆。这类反应在动力学属于快反应，反应往往非常剧烈，通常需要在低温下缓慢滴加，防止反应过于剧烈导致失控。

作者对这类反应列举的例子也非常多，具体如下图所示：

图5：正丁基锂参与的取代反应

图6：正丁基锂参与的多步取代和加成反应

图7：LiHMDS参与的多步取代和加成反应

图8：苯基格氏试剂参与的加成反应

图9：烷基试剂参与的多步反应

图10：有机锌试剂参与的反应

另外，此类反应往往在工艺放大时有明显的放大效应。而微通道反应器对于这类反应非常合适，完美解决了能耗问题，放大问题和选择性问题。

（编者注：康宁反应器从G1开发的工艺可以无缝放大到G4生产。从而节省中试放大而带来的人力、财力和时间成本。）

经常有人问，反应过程产生气体如何处理？作者对这类问题也有解答，微通道完全可以解决有气体产生的反应，而且效果不错。

作者列举了很多例子，例如Curtius rearrangement，该反应产生大量的氮气。

图11：使用DPPA的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

图12：使用叠氮化钠的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

又如Sandmeyer反应，先进行重氮化，再进行氯代或者溴代或者碘代，该反应在医药和农药中都有广泛的应用。

图13：重氮化之后的碘代反应（类似于Sandmeyer反应）

图14：氨基变成磺酰氯的反应在微通道反应器中的应用

对于传统思维，在合成路线选择的时候，危险的中间体或者产物在反应温度下不稳定的情况往往都是极力避免的。而使用微通道反应器之后，我们就不需要有这样的禁忌。

微通道反应器持液量少，与传统反应釜相比，具有本质安全等特性。一些熟知的危险中间体，比如重氮甲烷，重氮化合物，叠氮化合物都可以直接在微通道反应器上使用。

图15：重氮化合物扩环反应在微通道反应器中的应用

图16：重氮化合物环合反应在微通道反应器中的应用

图17：叠氮化合物高温环合反应在微通道反应器上的应用