中山大学刘文博教授团队Precision Chemistry | 简单有效的芳香噁唑啉化反应

噁唑啉在有机合成中具有很高的合成价值。首先，噁唑啉可以作为有力且可移除的导向基团，用于过渡金属催化的碳氢键活化和邻位导向金属化反应；其次，噁唑啉广泛存在于很多配体骨架中，例如众所周知的PHOX型配体；最后，噁唑啉在简单的条件下能转化为羧酸、醛和腈。目前制备噁唑啉的方法主要是通过羧酸、醛以及腈等前体与不同的1,2-氨基醇之间的缩合反应。尽管这些方法用途广泛，但是往往需要底物上具有预官能团，因此发展一种直接通过碳氢键的官能团化一步构建噁唑啉的方法具有十分重要的意义。

图1. 发展碳氢键噁唑啉化方法的背景

近日， 中山大学刘文博教授在 Precision Chemistry 上报道了芳环的亲电芳香噁唑啉化反应。 应用三氟甲磺酸酐作为噁唑烷酮的活化试剂，简单有效的实现了大量常见芳香化合物和药物分子的噁唑啉化反应。

图2. 芳香碳氢键噁唑啉化反应

在考察完底物适用范围以后，为了说明该方法的合成价值，作者制备了很多其它方法很难制备的官能团化芳烃。主要包括(a)将噁唑啉直接转化成羧酸，醛，腈和恶唑；(b)直接从芳烃制备PHOX-型配体；(c)噁唑啉导向的邻位碳氢键活化反应；(d)乙氧基苯的间位硒化，氯化，溴化，氘化，甲基化，氟化和硫化等官能团化反应；(e)正庚苯的间位硒化，氯化，溴化，氘化，甲基化，氟化和硫化等官能团化反应；(f)正庚苯的苄基位甲基化，氘化和二聚。这些例子清晰地表明，该亲电芳香噁唑啉化可以用于合成其它方法不能制备的多样性芳香化合物。

图3. 基于亲电芳香噁唑啉化作为关键步骤的多样导向性合成

除了在芳香族化合物的多样化方面的应用外，作者还利用该芳香噁唑啉化反应作为关键步骤从简单的芳烃作为起始原料合成了氟比洛芬，γ-分泌酶抑制剂，氟卡尼和非布索坦四个药物分子(图4)。

图4. 基于亲电芳香噁唑啉化作为关键步骤的目标导向性合成

中山大学刘文博教授团队报道了一种芳香碳氢键噁唑啉化的方法，该方法基于三氟甲磺酸酐作为噁唑烷酮的活化试剂，在简单的条件下，高效实现了芳环碳氢键噁唑啉化的反应，该方法底物范围广，官能团兼容性好，易于放大。通过使用该策略作为关键步骤，可以实现多样芳烃的复杂官能团化，也可以用来合成重要的药物分子。基于该方法的简单有效，该方法在有机合成中有望获得广泛的应用。

相关论文发表在以精准为导向的高质量期刊 Precision Chemistry 上，中山大学博士研究生 史秋 为文章的第一作者，  刘文博教授 为通讯作者。

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