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上海有机所沈其龙/薛小松研究员、伯克利Hartwig教授 Science: 烷基卤化物的氧化加成形成稳定的Cu(III)产物

时间：2023-09-09 来源： 浏览：

上海有机所沈其龙/薛小松研究员、伯克利Hartwig教授 Science: 烷基卤化物的氧化加成形成稳定的Cu(III)产物

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作为有机化学中最古老的反应之一，由铜介导的交叉偶联反应已经成为构建碳碳（C−C）和C−杂原子键的最有效的策略，且早期的研究主要集中在sp2杂化碳亲电试剂的偶联上。近年来，研究已经扩展到包括sp3杂化碳亲电试剂的中度偶联上。其中，由铜介导或铜催化的炔基化、烷基化、芳基化和胺化方面取得了很大进展，为进一步的官能团修饰提供了一种可替代的方式。同时，使用铜的烷基亲电试剂的交偶联反应已经被广泛应用，但对其中的反应机理的研究还较少，不像后来的钯催化剂那样被很好地理解。

中国科学院上海有机化学研究所沈其龙研究员 和 薛小松研究员 、 美国加州大学伯克利分校 (UCB) J ohn F. Hartwig教授 （共同通讯作者）提出了一个适当的权衡反应性和稳定性的三氟甲基Cu(I)和Cu(III)复合物可以满足上述要求，以及提供一个机会来研究烷基卤化物的反应机制与Cu(I)形成稳定的Cu(I)产品。 2023年9月7日， 相关研究成果以“  Oxidative addition of an alkyl halide to form a stable Cu(III) product  ” 为题发表在 Science 上。

为了探究烷基卤化物与Cu(I)物种的反应是否会生成Cu(III)中间体，并确定在铜介导或铜催化的交叉偶联反应中，如何从亲烷电介质中生成这种中间体，推断必须满足两个要求：1. 必须使用具有高还原电位的亲烷基电介质，以便从起始的Cu(I)物形成Cu(III)物种在热力学上是有利的；2. Cu(III)中间体的还原消除障碍必须高于形成Cu(III)物种的氧化加成障碍。

图1. Cu 介导的交叉偶联机制。
据此，研究了烷基卤化物与三氟甲基Cu(I)配合物的反应 （图1） 。稳定的[Ph4P]+[Cu(CF3)2]-和[(bpy)Cu(CF3)] (bpy，联吡啶）最初作为Cu(I)配合物，分别代表无配体的“酸”型Cu (I)配合物和中性联吡啶化Cu (I)配合物 （图2） 。这些配合物将使能够探索两种不同类型的Cu (I)配合物的反应性差异和氮配体对氧化加成过程的影响。作者选择α-卤代乙腈XCH2CN作为烷基亲电性，其比其他烷基卤化物更具亲电性，减少了氧化添加到Cu (I)的能垒。此外，由于氰基的吸电子特性，[(ligand)CuIII(CF3)2(CH2CN)]配合物中C−C键形成还原消除的能垒足够高，可以直接观察到产物，并可能分离出来。
图2. 卤代烷氧化加成至 Cu(I) 络合物。
动力学研究表明（ 图3） ：配合物的反应在配合物1a中是一级反应，在溴化物2-Br中是一级反应，根据Eyring分析，配合物1b与溴化物2-Br在-5℃下反应的速率常数估计为0.37 M −1 ·s −1 ，大约比配合物1b与氯化物2-Cl的反应大100倍。离子和中性Cu(I)物质的这些反应对CX键强度和卤代烷离去基团能力的速率依赖性与典型Cu(I)催化的交叉偶联反应一致。为了评价烷基溴的空间性质对Cu(I)配合物反应的影响，研究了Cu(I)配合物[Ph 4 P] + ) 2 ] − (1a)与仲烷基卤、2-溴丙腈2-Br-Me和叔烷基卤化物，2-甲基-2-溴丙腈2-Br-Me 2 ，作者发现该反应形成了异丁腈自由基，该自由基的空间位阻太大而无法与三氟甲基Cu(II)物质结合，而是从溶剂中夺取了一个氢原子。此外，配合物1b中的联吡啶配体原则上可以从金属中心解离，产生空间位阻较小的中间体，与烷基卤反应。而图3D的数据表明配体的可逆解离并不先于1b的限速氧化加成。 由于氰基的吸电子特性，[(ligand)CuIII(CF3)2(CH2CN)]配合物中C−C键形成还原消除的能垒足够高，可以直接观察到产物，并可能分离出来。
图3. 动力学分析。
根据实验结果和DFT计算 （图4） ，得出离子Cu(I)配合物[Ph 4 P] + [Cu(CF 3 ] − (1a)与BrCH 2 CN(2-Br)可能通过两种不同的途径进行，特别是主要部分通过S N 2型过程（途径A）和通过XAT过程的小部分（途径D）。还得出结论，中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF 3 )](1b)与ClCH 2 CN(2-Cl)的反应可能会进行完全通过XAT流程（途径D）。
图4. 卤代乙腈与离子或中性 Cu(I) 配合物氧化加成的五种提议途径以及通过 DFT 计算的每种物质的自由能。

综上，α-卤代乙腈对离子和中性Cu(I)配合物的氧化加成，机理研究表明离子和中性Cu(I)配合物的氧化加成通过两种不同的途径进行，S N 2型取代离子络合物和卤原子转移到中性络合物。同时，铜中间体固有的不稳定性，使得对这一基本步骤的研究很少。因此，该研究以C(sp 3 )−X键氧化加入Cu (I)的例子，可能有助于开发更有效的铜催化烷基亲电试剂交叉偶联反应。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg9232

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