【纳米】ACS Nano | 对映选择性降解清除细胞外淀粉样蛋白hIAPP
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以下文章来源于ACS材料X ，作者ACS Publications
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英文原题： Enantioselective Degrader for Elimination of Extracellular Aggregation-Prone Proteins hIAPP Associated with Type 2 Diabetes
通讯作者： 曲晓刚，中国科学院长春应用化学研究所
作者： Zhenqi Liu （刘镇旗），Dongqin Yu （余东琴），Hualong Song （宋化龙），Miles L. Postings，Peter Scott， Zhao Wang （汪钊），Jinsong Ren （任劲松），Xiaogang Qu* （曲晓刚）
背景介绍
靶向蛋白降解技术已经成为了一种全新的药物范式。其中，溶酶体靶向嵌合体的发展拓宽了底物蛋白的范围，已经被成功应用于多种疾病相关分泌蛋白或膜蛋白的降解。细胞外淀粉样蛋白聚集与多种退行性疾病密切相关，包括Ⅱ型糖尿病、阿尔兹海默症以及帕金森综合征。以异常蛋白聚集为特征的退行性疾病的治疗将极大的受益于靶向蛋白降解技术。然而，淀粉样蛋白难以靶向且溶酶体对大尺寸蛋白聚集体的降解能力较差。因此，如何合理设计靶向并调控淀粉样蛋白行为已成为靶向蛋白降解领域的重要课题。
图1. 手性金属螺旋超分子化合物用于降解细胞外淀粉样蛋白。
文章亮点
近日， 中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队在 ACS Nano 上发表了对映选择性靶向降解细胞外淀粉样蛋白的研究 。作者构建了基于手性金属螺旋超分子化合物的细胞外淀粉样蛋白降解剂（图1）。具有α-螺旋结构的金属螺旋超分子化合物可以结合并抑制hIAPP的聚集（图2），而修饰的tri-GalNAc则可以被细胞表面的溶酶体穿梭受体识别并促进hIAPP的溶酶体转运以及随后的降解（图4）。更为重要的是，相比于Δ1，Λ1在抑制hIAPP聚集和促进hIAPP降解方面具有更高的效率，表现出更佳的立体选择性和更强的亲和力（图3）。
图2. 手性金属螺旋超分子化合物对映选择性抑制hIAPP聚集。
图3. 相比于Δ1，Λ1与hIAPP具有更强的结合能力。
图4. 手性金属螺旋超分子化合物选择性促进hIAPP的溶酶体转运以及降解。
总结/展望
本研究利用手性金属螺旋超分子化合物实现了对映选择性降解细胞外淀粉样蛋白。该工作为发展立体选择性靶向调控淀粉样蛋白降解提供了新思路。
相关论文发表在 ACS Nano 上，中国科学院长春应用化学所博士研究生 刘镇旗 为文章的第一作者， 曲晓刚研究员 为通讯作者。
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ACS Nano 2023, ASAP
Publication Date: April 14, 2023
https://doi.org/10.1021/acsnano.2c11476
Copyright © 2023 American Chemical Society