二阳来了，新冠病毒的解药在何方？——新冠病毒潜在抑制剂！
二阳来了，新冠病毒的解药在何方？——新冠病毒潜在抑制剂！
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5月22日，在2023大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛上，共和国勋章获得者、中国工程院院士钟南山预测2023年新冠第二波疫情高峰将发生在6月底，约6500万每周，病毒大潮即将又一次汹涌而来。
疫情已经持续三年之久，到如今还是悬在人类面前的一把达摩克利斯之剑，深刻地影响着人们的身体健康和生活日常。面对 SARS-CoV-2 新冠病毒，科学家们使出浑身解数，各种各样的方案被付诸于行动，日以继夜地攻坚克难，欲救黎民于水火，解百姓于倒悬。皇天不负苦心人，各种疫苗如雨后春笋般出现，给人们带来了希望，也等来了病毒毒力的逐渐减弱，不再像曾经那般夺魂摄命。与此同时，科研人员也在针对病毒的分子特性，开发研制特定的药物来阻挡病毒在人体内的攻城略地，其中一个方向便是通过寻找天然化合物或者合成化合物来抑制 SARS‑CoV‑2 的活性。
在这众多的药物研究中，Ouassaf等
[1]
通过对分子对接研究中，发现一种化合物可以与SARS‑CoV‑2的RNA分子片段基团Arg188和Gln189之间形成了氢键，也能同RNA分子片段基团Met165形成了对烷基键，表明该化合物可能是治疗
SARS-CoV-2
病毒的良好候选药物；在Kumar等
[2]
通过计算研究，结果发现该化合物能与主要病毒蛋白酶Mpro 结合，也有相似的结果；而Hou
[3]
使用 LC/MS 进行基于目标的虚拟筛选从 Dryopteris wallichiana (Spreng.) Hyl 中鉴定出该化合物的衍生物也可以作为
SARS-CoV-2
的抑制剂；在Jin等
[4]
也在研究中发现dryocrassin ABBA 和 filixic acid ABA对
SARS-CoV-2
的主要蛋白酶具有抑制活性，而它们都具有相类似的结构特性，为同一种化合物的衍生物。因此，它和它的衍生物们成为抑制新冠病毒活性的潜在热点目标候选物，就是今天本文想要介绍的主角——间苯三酚，其化学结构如下图所示：
数据来源：
IntSynth
间苯三酚又名根皮苷酚、藤黄酚，化学名称为 1,3,5－三羟基苯，是Hlasiewitz在1855年水解果树皮中的根皮素糖苷时发现的。在自然界中，间苯三酚主要以黄酮、儿茶素、香豆素、花色素、黄嘌呤及糖苷的衍生物的形式存在于许多天然植物中。
但天然植物中的间苯三酚从未作为间苯三酚的商品来源，直到1897年，首次出现了间苯三酚的工业合成品，此后其用途才不断被拓宽。在 20 世纪50年代，Kasrens ML等[5]就以 2,4,6－三硝基甲苯 ( TNT) 为原料，经2,4,6－三硝基苯甲酸、间苯三胺工业化生产间苯三酚，该法具有原料便宜、生产工艺成熟等优点，但后处理较难，会污染环境，且原料为炸药，存在安全隐患。到 20 世纪80年代，德国的 Zielke Rainer等[6]给出了C－6及C－l6 经酯化、脱氯、水解制备间苯三酚的工艺，但该工艺路线复杂、工业化生产困难。随后，日本的 Chiyoda等开发了以1，3，5－三异丙基苯( TIP) 为原料合成间苯三酚的工艺路线，其优点在于污染小、成本低。此后，间苯三酚的合成研究主要集中在以TIP为原料的合成路线上，并对其合成的工艺条件、催化剂选择、产品精制等进行了深入探索。
间苯三酚自从发现伊始的一百多年里，人们也一直在努力地探索如何大批量的生产它的方法，跟随着时代的科技在不断地向前推进。到目前为止，间苯三酚的合成方法可以归为5类：
1）1,3,5－三氨基苯水解法: 一般是以 TNT或苯的卤化物为原料，经胺化、水解制备。此路线中 TNT 为炸药，存在安全隐患，且反应过程中会产生大量三废，对环境污染严重; 而以卤代苯或氨基苯为原料，价格昂贵，原料来源困难，不适宜工业化生产。
数据来源： IntSynth
3）TIP 氧化法: 其主要过程可分为 3 步，第 l 步是苯与丙烯进行烷基化反应，生成 TIP; 第 2 步是 TIP 氧化成 1,3,5－三(2－羟过氧基－2－甲基乙基) 苯 ( THPO) ; 第3步是THPO在酸存在条件下分解为间苯三酚，同时副产丙酮。
4）二羟基氯苯法: 由二羟基氯苯碱性水解再酸化制备。此路线虽然反应过程简单，但对于 2,4－二羟基氯苯或2,6－二羟基氯苯目前尚无很好的合成方法，因此原料成本较高且来源困难。同时，反应过程中同样存在废酸处理问题，并且在最终产品的分离提纯方面工艺复杂，溶剂消耗量很大，产品的成本较高。
5）苯三酯衍生物法: 以苯三酯衍生物制备间苯三酚，反应复杂，原料来源困难，仅适合于实验室少量制备，目前还无法实现工业化生产。同时，反应过程中会产生大量的副产物。对环境污染严重，产品的得率比较低，分离提纯困难。
天然间苯三酚广泛存在于植物、海洋生物中，拥有丰富的化学结构和生物活性。在藤黄科、桃金娘科、大戟科、鳞毛蕨科、菊科、豆科和芸香科等植物中均有发现，其中不乏结构新颖的间苯三酚。在世界不同地区的传统医学文化中，都有将富含间苯三酚的天然植物作为药物使用的历史，比如金丝莲属植物在欧洲、美洲、非洲和亚洲被用作收敛剂、解热剂、利尿剂、消炎剂和镇痛剂，这也是百年来研究人员对间苯三酚及其衍生物不停研究的源动力所在。
图片来源：J. Agric. Food Chem. 2022, 70, 4817−4838
现代药理研究表明，间苯三酚类化合物有抗肿瘤、抗菌、抗炎等多种活性，是一类很好的合成前体和药物研发候选物。在1996年美国 Medichem Research 公司由间苯三酚全合成了抗免疫缺损病毒(HIV)的新药(±)－Calanolide A；由间苯三酚合成的Euglobals类似物能有效抑制Epstein－Barr病毒，具有显著的抗癌作用。而间苯三酚本身在用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛，妇科痉挛性疼痛等方面具有良好疗效，解痉止痛作用快、效果显著、耐受性好；也可用作亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，在解除平滑肌解痉挛的同时，间苯三酚不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响。
既然间苯三酚如此重要，那么古往今来的学者对它又进行了哪些研究呢？
图1 间苯三酚相关文献历年统计
数据来源：中国知网
从上图可以看到，虽然从1855年间苯三酚就被人类发现，但是在过去的100年里学术上对它的研究不是很多，相关论文都只停留在两位数的状态。直到2001年前后才迎来一个极速增长的趋势，每年的论文数量都开始向三位数增长，而在2020年后有一个下降趋势。这可能是近二十多年科技不断进步，人们可以拥有更多的设备方法从不同的角度进行研究，同时发现间苯三酚作为药物类别还可以在很多其他的治疗领域发挥作用，而由于在2020年初全球疫情影响，导致近三年很多研究停滞，因此相关论文热度同前几年相比略有降低，但总体趋势来看，全球科研人员对于间苯三酚的热度还是很高涨的，每年都有
200多篇的研究成果。
图2 1963-2023年关键词数量前30排列柱状图
数据来源：中国知网
通过主题词统计可知，科研学界这些年来对其最为关注的一些具体内容及方向，主要涉及临床观察、妇女生产、肾绞痛、痉挛性腹痛、宫颈水肿、急性腹痛等方面的药用研究较多，将其作为药物来治疗各种疑难杂症，探究其对各种病症的疗效与不良反应，为该药物的应用拓展提供参考。
图3关键热点前30排列柱状图
数据来源：中国知网
图表3则是近60年关于间苯三酚研究中前30大热点所占的百分比图。在所选范围内的论文中，看到间苯三酚在妇产科学方向应用研究占比20.33%，可见其对于解决妇女疾病方面有着巨大功效。而间苯三酚不止是一种药物，其也是一种有机化学物质，因此将其作基础原料或者中间体在有机化工方面的研究占比14.58%。由于其广泛存在于大量植物中，随着如今对中药成分研究技术和理论的进步，因此其在中药领域也有着大量的研究，占比13.32%。又因为可以人工合成其本体和衍生物，且在诸多疾病方面有显著的疗效，因此作为化学药的研究也是相对热切，占比5.25%。除此之外，还可以看到它不止是在人类药用方面颇有建树，在环境科学、农作物、园艺等其他的方向也有诸多的应用。
关于间苯三酚的应用研究历经百年，研究方向也是成百上千，那么它的专利分布又是如何呢？
图4、5 间苯三酚专利统计
图4数据来源：药融云数据库
图5数据来源：药融云数据库
图4/5是在药融云数据库中原料药专版关于间苯三酚的专利分布情况统计。从图4可以看出当前在世界各大组织和国家中，中国是间苯三酚相关专利申请最多的国家达到58件，世界知识产权组织及韩国紧随其后，而曾经在如何合成间苯三酚的过程中有过杰出的贡献的日本、欧洲却相对较少。这也跟近几十年来中国越来越注重知识产权的保护与申请有关，而中国作为全球最大的工业化国家，在化学合成和医药原料制造方面拥有诸多优势，因此，不同机构组织在中国申请相关的专利最多也就可以理解了。在这些专利申请中，有关于配方和工艺流程的申请共计75件，占比达到78.9%，新用途8件，而联合用药仅有7件，其他方向共计5件。间苯三酚本身是一种有机化学物，拥有成百上千种合成方法，不同的生产机构可以用不同的方法达到殊途同归，在避免产权纠纷的同时也能生产相关产品，因此在配方和工艺方面申请最多。
间苯三酚是一种非常有用的有机化合物，从被人类发现开始就为人类带来福音，能够治疗人类的诸多疾病，且随着对它研究的拓展，在未来它还将发挥巨大的作用。
那么，我们可以在什么地方查到它的物化信息，以及在有哪些厂家在生产和售卖这个浑身是宝的产品呢？大家可以在手机端登录
IntSynth
，或者电脑端
https://www.intsynth.com/index
，
就看到更多关于间苯三酚的化学信息，为你的研究或者工作提供更多帮助！
数据图 来源： IntSynth
参考文献：
1.Ouassaf M, Belaidi S, Chtita S, et al. Combined molecular docking and dynamics simulations studies of natural compounds as potent inhibitors against SARS-CoV-2 main protease. J Biomol Struct Dyn. 2021;40:11264–11273.
2.Kumar R, Hazarika K. In-silico studies on phloroglucinol and SARS CoV2MPro. Biosc Biotech Res Comm.2021;14(7):278–282.
3.Hou B, Zhang Y-M, Liao H-Y, et al. Target-based virtual screening and LC/MS-guided isolation procedure for identifying phloroglucinol-terpenoid inhibitors of SARS-CoV-2. J Nat Prod. 2022;85(2):327–336.
4.Jin, Y.-H.; Jeon, S.; Lee, J.; Kim, S.; Jang, M.S.; Park, C.M.; Song, J.H.; Kim, H.R.; Kwon, S. Anticoronaviral Activity of the Natural Phloroglucinols, Dryocrassin ABBA and Filixic Acid ABA from the Rhizome of Dryopteris crassirhizoma by Targeting the Main Protease of SARS-CoV-2. Pharmaceutics 2022, 14, 376.
5.Kasrens ML， Kaplan JF． TNT into phloroglucinol [ J]．ICE，1950，42 (3) : 402－413．
6.Rainer Zielke， Helmut Maegerlein． Process for the preparation of phloroglucinol [P]．US，4296260，1981－10－20．
7.李健和，彭六保，周冬初，曹俊华. 间苯三酚的合成、制剂开发与分析测试. 中国药业, 2010, 19(22): 15-17.
8.汪宝和, 杨念勇, 朱璟. 间苯三酚合成研究进展. 化学工业与工程, 2003, 20(6):512-517.
9.杨雷敏, 张敏, 黄雪峰. 天然间苯三酚的化学结构和药理活性研究进展. 天然产物研究与开发, 2019, 31: 1656-1667.
10.Gregorio Peron, Alice M. López, et al. Antiviral and antibacterial properties of phloroglucinols: a review on naturally occurring and (semi)synthetic derivatives with potential therapeutic interest. Critical Reviews in Biotechnology, DOI: 10.1080/07388551.2022.2160695.
11.J. Agric. Food Chem. 2022, 70, 4817−4838
12.Al-Harrasi, A., Behl, T., Upadhyay, T. et al. Targeting natural products against SARS-CoV-2. Environ Sci Pollut Res 29, 42404–42432 (2022)
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