​这篇Science，不用过柱子的催化！

无论是纳米材料、金属有机配合物、还是有机分子的合成，产物的提纯过程都是令人头疼的问题，并且耗费科研工作者在实验室中工作的大部分时间，但是通常研究过程中必须使用提纯后的结构明确物质，因此如何通过简单方便的过程，提纯得到高纯度单一样品是个非常令人感兴趣的课题。

这项工作中，作者通过反应中生成的产物晶化沉淀的方式，直接得到目标产物，从而避免了复杂的产物提纯工作。

第一作者：Pedro de Jesús Cruz

通讯作者：Jeffrey S. Johnson

通讯单位：北卡罗来纳大学教堂山分校

发展能够同时生成多个立体结构中心位点的有机合成方法对于实现高效率的手性药物分子制备非常有用。

有鉴于此， 北卡罗来纳大学教堂山分校Jeffrey S. Johnson等 报道发展了一种具有广泛底物兼容的催化不对称Michael加成/晶化诱导非对映体转化方法。通过这种反应能够连续的控制，在分子中形成三个立体结构中心（其中两个不稳定立体中心位点）。

这种反应方法通过结合Brønsted碱有机催化与立体汇聚结晶进行遵循热力学的立体结构调控， 将一直被人们认为难以进行立体选择性的1,3-二羰基结构、硝基烷烃反应物构建了复杂结构立体产物分子 。反应能够从含有两个前手性中心位点的Michael受体合成含有三个连续立体中心位点的γ-硝基-β羰基酰胺。

不对成催化的发展背景

能够同时精确控制构建多个立体结构中心位点的不对称催化合成方法是发展下一代药物分子的关键。合成立体结构更加复杂的分子受到学术和工业界的广泛关注，并促进人们追求发展高效率合成方法。立体选择性合成是构建不对称结构分子的兼容性较好的强有力方法，目前人们的相关研究主要关注于如何实现最大的立体选择性。

分析不对称合成领域的问题与解决方法

如何从合成后的处理角度、优化产物分子的物理性质角度改善产物的立体选择性通常被人们忽略 。 与此同时，后处理和产物的物理性质在聚合物化学、过程化学等领域起到非常重要的作用。此外， 通常的有机合成后处理步骤需要高耗时费力的产物纯化过程，而且除了产物之外其他可能具有意义的立体产物统统被丢弃 。

关键技术：通过不对称分子晶化免于复杂的产物提纯过程

与柱层析、高压液相色谱等耗时费力的纯化方法相比， 通过晶化或过滤的方式从混合物种分离得到目标产物更加简单方便，而且能够降低产生的废弃物、所需要花费的时间和消耗的能量 。

简单的重结晶处理处理过程无法解决反应中生成混合立体产物的问题，但是当立体异构体之间存在平衡时， 通过立体汇聚过程能够实现晶化诱导立体异构体转化CIDTs（crystallization-induced diastereomer transformations） 能够免于生成大量非产物所需的立体结构产物。

理论上，基于CIDT过程，能够以100 %的产率得到特定立体结构的产物 。 CIDT过程通常应用于化工领域中解决某个特定问题，而且CIDT过程的结果通常难以设计和预测，因此目前还没有具有普适性的CIDT方法。

技术路线：晶化直接获取不对称产物催化体系

图1. Brønsted碱立体选择性催化、晶化诱导对映体转化实现立体汇聚合成。

两种前手性分子之间的Michael加成反应，是一种理想的能够通过简单晶化实现立体选择性的方法。通过分子中的缺电子官能团，人们能够在存在多个酸性C-H化学键和复杂平衡的条件中构建极性C-C化学键的产物。但是需要考虑的问题还包括：在催化剂作用导致产物分子可能在多个立体结构之间变化（I.a-I.b-I.c-P）。 由于这种体系中存在的复杂过程，人们对催化剂是否能够具有安装立体结构中心、汇聚晶化双重作用还并不了解 。

反应情况

通过双功能Brønsted碱不对称催化剂和CIDT机理结合，发现成功的实现了构建含有三个连续立体结构的γ-硝基-β-羰基酰胺。

通过硝基甲烷和前手性Michael受体作为反应物，在均相催化反应中以较高的产率加成，但是这种反应中无法表现立体选择性（产率达到85 %，立体选择性为1.1:1）。通过甲基叔丁基醚（MTBE）等醚作为溶剂，能够在反应过程中选择性的晶化其中特定结构产物。进一步的优化反应物的浓度和反应温度，避免反应物共结晶或者不纯的混合产物。

图2. 不对称有机催化与不对称立体汇聚晶化的结合。

图3.  构建含有两个/三个连续不对称碳原子的反应。

优化反应条件，发现手性Dixon亚胺有机磷烷配体（ A ）能够促进立体汇聚晶化，以较高的立体选择性生成β-羰基酰胺 3a ，仅仅通过简单的过滤处理，产率达到96 %，er达到94:6，dr>20:1。

反应兼容性

作者考察了这种反应方法学的兼容性，发现该反应具有广泛的底物兼容，在一系列修饰取代基的亚烷基分子，能够以立体汇聚的方式生成晶体状态硝基酮产物，而且实现较好或者优异的产率以及立体选择性。

图4. 制备含有连续两个不对称碳原子的反应兼容性。

卤基（ 3b, 3k ）、烷基（ 3c, 3d ），以及缺电子官能团（ 3e-3h ）都能够实现较好或者有机的产率、立体选择性。反应能够以适中的产率和优异的立体选择性通过晶化得到立体结构的有机硼酸酯（ 3i ），p-二甲基胺、萘-2-基的烯烃衍生物能够以较好的产率和立体选择性生成硝基烷烃产物 3j 和 3l 。此外，反应能够以较好的产率和立体选择性生成多种杂芳烃产物，杂芳基包括呋喃-3-（ 3m ）、噻吩-2-（ 3n ）、N-甲基吡咯-2-（ 3o ）、吡啶-2-（ 3p ）、Boc保护的吲哚-3-（ 3q ）。

酮、酰胺兼容性。含有卤基（ 3r ）、烷基（ 3s ）、供电子基团（ 3t ）的芳基酮能够以较好或者优异的产率以及立体选择性，该反应能够兼容烷基酮、酰胺、哌啶、Weinreb酰胺等底物。此外，该反应能够将双异丙基酰胺衍生物（ 3x-3z ）以优异的立体选择性生成产物。

通过X射线晶体学表征，验证产物具有的立体结构，发现 3a, 3f, 3h, 3i, 3j, 3n, 3t, 3x 具有良好的立体结构位点。

图5. 含有连续三个不对称碳原子的反应兼容性。

考察将反应中的硝基烷烃作为前手性亲核试剂，构建含有连续三个手性中心位点分子中的性能。使用硝基乙烷作为前手性反应物，通过晶化手性分离生成的 4e 产物的反应产率达到95 %，95:5 er和dr 6:1。展示了这种反应能够有效的从非手性亲核试剂出发，与非手性亲电试剂反应生成不对称产物。反应拓展结果显示，该反应具有广泛的硝基烷烃兼容，含有卤基（ 4b-4d ）、缺电子基（ 4e-4g ）官能团，杂环分子，比如N-甲基吡咯（ 4h ）、呋喃-2-（ 4i ）、呋喃-3-（ 4j ）、Boc-保护吲哚-3-（ 4k ）都能够很好的兼容，生成含有卤基（ 4l ）、醇基（ 4m ）、酯基（ 4n ）、芳基（ 4o ）的不对称手性产物。此外，含有卤基（ 4p ）、缺电子取代基（ 4q ）、烷基取代基（ 4r ）的有机酮能够进行该反应；反应对一系列酰胺兼容，比如哌啶酰胺（ 4t ）、Weinreb酰胺（ 4u ）、双环己基酰胺（ 4v ）结构的反应物。

参考文献：

Pedro de Jesús Cruz, William R. Cassels, Chun-Hsing Chen, Jeffrey S. Johnson*, Doubly stereoconvergent crystallization enabled by asymmetric catalysis, Science 2022, 376 (6598), 1224-1230

DOI: 10.1126/science.abo5048

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo5048

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