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中山大学周建华教授团队 Small：长滞留的三层结构微泡漂浮载体用于提高膀胱灌注治疗效果

时间：2023-02-06 来源：浏览：

中山大学周建华教授团队 Small：长滞留的三层结构微泡漂浮载体用于提高膀胱灌注治疗效果

原创化学与材料科学化学与材料科学

化学与材料科学

微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

收录于合集

#蛋白空气微泡 2 个

#微泡载体 2 个

#漂浮递送系统 2 个

#载药微泡 2 个

#BSA-MBs 2 个

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膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤， 70% 为非肌层浸润性膀胱癌。对于非肌层浸润性膀胱癌的治疗往往使用经尿道膀胱肿瘤切除术并加以膀胱灌注治疗。膀胱灌注治疗能够有效清除残余的肿瘤碎片和肿瘤细胞，以达到减少肿瘤复发率的目的。然而，目前膀胱灌注治疗使用的小分子抗癌药物在膀胱滞留的时间很短，药物会随着周期性排尿迅速排出体外，因此需要长期频繁地进行灌注治疗才能有效抑制肿瘤的生长。通过延长药物载体在膀胱的滞留时间能够有效地提高膀胱灌注的治疗效果。传统延长药物载体在膀胱内滞留的方法主要有三种：通过构建靶向药物递送系统来增加药物在肿瘤部位的积累、使用功能性聚合物开发黏附于粘膜的黏附系统和开发磁响应载体。然而，靶向药物递送系统往往由于周期性排尿和患者耐受膀胱充盈时间短而难以维持有效的治疗浓度；黏附系统虽然在单次排尿后仍可黏附于膀胱壁上，但多次排尿的冲刷容易导致其脱落而引起尿路阻塞；由于膀胱位处体内深处，使用磁响应载体延长载体的滞留时间往往需要较强的外部磁场，而且磁性载体的可控制备往往也较为复杂。因此这三种方法也难以使抗癌药物在膀胱内长时间维持在有效浓度范围内。

针对上述问题，中山大学周建华教授团队在《 Small 》期刊上发表了题为 “Long-Term Retention Microbubbles with Three-Layer Structure for Floating Intravesical Instillation Delivery” 的文章（ DOI: 10.1002/smll.202205630 ）。为了使抗癌药物能够在膀胱内长时间维持在有效的浓度，该团队开发了一种表面交联 - 冷冻干燥法制备来制备新型的蛋白空气微泡（ albumin bovine microbubbles, BSA-MBs ）漂浮载体。该微泡载体具有特殊的三层结构，分别是外膜、中间蛋白层和内部气核。这种具有特殊结构的微泡能够长时间稳定漂浮在人工尿液中，且由于其具有 “Cheerios 效应 ” ，微泡能够自发地向膀胱壁移动并聚集在壁上，从而克服随尿液排出的缺点，实现在膀胱内长滞留。此外，微泡载体中间的蛋白质溶液层可以大量负载药物，载药微泡还能够在尿液中缓慢释放药物，使药物能够在膀胱内长时间维持在有效浓度范围内，最终达到提高原位膀胱癌治疗效率的目的。这种新型微泡可能会引起研究人员对漂浮载体的更多关注，激发研究人员进行更深入的研究并将这种微泡漂浮载体转化到临床膀胱灌注治疗中。此外，这种微泡在构建影像介导的多功能漂浮递送系统方面具有很大的潜力，有望推广应用到其他疾病的治疗。

图 1 蛋白微泡的制备及膀胱灌注治疗膀胱癌的示意图。（ a ）表面交联 - 冷冻干燥法制备蛋白微泡的示意图；（ b ）表面交联 - 冷冻干燥法制备蛋白微泡过程中每一步产物的光学图片；（ c ）蛋白微泡应用于原位膀胱癌治疗的示意图。

图 2 表面交联 - 冷冻干燥法制备不同直径和不同类型的蛋白微泡。（ a ）使用 20 wt% BSA 溶液制备直径为 77.4 µ m 的蛋白微泡；（ b ）使用 20 wt% 血红蛋白（ BHb ）溶液制备直径为 512.7 µ m 的蛋白微泡；（ c ）使用 20 wt% BHb 溶液制备直径为 62.4 µm 的蛋白微泡。

图 3 微泡的稳定性及膀胱长滞留性质的研究。（ a ） BSA-MBs 在人工尿液中孵育不同时间后的光学图片；（ b ）微泡的 “Cheerios 效应 ” 原理示意图；（ c ）具有 “Cheerios 效应 ” 的 BSA-MBs 向壁面移动的图片；（ d ） BSA-MBs 在膀胱滞留的示意图；（ e ）体外模拟排尿过程 BSA-MBs 在膀胱假体中的滞留。

图 4 微泡的载药性能及体外抗肿瘤研究。（ a ）微泡载药过程示意图；（ b ） DOX-MBs 在人工尿液中释放 DOX 的荧光图；（ c ） DOX-MBs 在不同 pH 人工尿中缓释 DOX 的曲线；（ d ） BSA-MBs 对正常细胞 HaCaT 的细胞毒性；（ e ） MB-49 细胞摄取 DOX-MBs 释放的 DOX 的荧光图；（ f ） DOX-MBs 抑制 MB-49 细胞增殖的荧光图片；（ g ）定量研究 DOX-MBs 抑制 MB-49 细胞增殖；（ g ）模拟周期排尿的条件下， DOX-MBs 的体外抗肿瘤效果。

图 5 DOX-MBs 的体内抗肿瘤研究。（ a ） DOX-MBs 治疗原位膀胱癌的示意图；（ b ）给药后，不同实验组的膀胱肿瘤超声成像图片；（ c ）给药后，不同实验组的肿瘤图片和（ d ）肿瘤重量；（ e ）不同实验组的小鼠生存曲线和（ f ）体重变化；（ g ）给药后，不同实验组小鼠脏器的 H&E 切片分析。

本论文发表在 Small 上，中山大学博士研究生邓秋榕为文章的第一作者，中山大学周建华教授为独立通讯作者。

作者简介

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周建华 中山大学教授

长期从事体外诊断 (IVD) 快速检测、微流控技术、生物 / 化学传感检测、先进微纳材料加工技术、可穿戴生化传感及人 - 机接口、高通量技术、人工智能辅助影像介导药物诊疗、人工器官及再生医学等研究。主持包括科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目和青年项目、广东省自然科学基金、广东省 “ 特支计划 ” 青年拔尖人才、广州市 “ 珠江新星 ” 、高校基本科研业务费重大项目培育和新兴交叉学科资助项目、新型冠状病毒防控科技攻关应急专项等十余项科研项目。已在本领域主流期刊 Nat. Commun., Adv. Mater., Adv. Sci., Nano Letters, Small, Lab Chip, Adv. Funct. Mater., Biosens. Bioelectron., Anal. Chem. 等发表论文 100 余篇（其中，第一或通讯作者的封面文章 12 篇）；申请国家发明专利 50 余项（ PCT 2 项，转让 2 项）。研究工作受到国内外多家网址和媒体报道。