【收藏】冻干制剂的常见工艺缺陷
【收藏】冻干制剂的常见工艺缺陷
PREP_2019
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FDA对2015-2019年收的到263个冻干产品（包括创新药和仿制药）的工艺缺陷进行分类，根据冻干产品的实际生产过程将工艺缺陷分为配制，过滤，灌装和冻干四个大类。 下面分别讨论各步骤中常见的缺陷
配制是起始物料的溶解过程，配制应保证原辅料充分溶解和均一。
1.在配制过程中应考虑合适的环境控制（比如温度，相对湿度，，光照），尤其是对高风险，容易降解的原料，应尽可能的采取措施避免原料降解，比如原料使用之前存储在低温环境。
2.在配制过程中如果存在过量投料，必须解释过量投料的原因，过量投料具体的量。
3.根据ICH Q1A(R2)，制剂申报批生产应使用不同批次的API。有些案例将几批原料混合在一起，就无法考察单一批次原料对制剂的影响，也违背了ICH指南的初衷。
4.在配制过程中，原辅料应混合均匀。中间体药液的pH应能使原料的溶解度和稳定性达到最好的状态。因此在配制环节应考察（不限于）：（1）原辅料的加入顺序。（2）原料在不同pH和温度下的溶解度和稳定性。（3）中间体药液在光照和有氧环境下的稳定性。（4）生产条件下原料药的溶解速度。这些研究是制定生产工艺控制的依据。配制环节常见的缺陷是缺乏对这些工艺参数的控制，另外就是缺少批量放大的支持性研究，尤其是对溶解性差，需要较长时间溶解的药物。
5.对于胶体分散液，悬浮液和乳液等非单相溶液，更应该关注原辅料是否能混合均匀。
6.对于处方中含有金属螯合剂或者强酸的产品，所有和药液接触的金属生产设备应满足ASTM 316/316L的要求，以降低元素杂质和表面腐蚀的风险。
配制环节常见的缺陷实例 ：
①解释申报批中原料3%过量投料的原因，如果过量投料的目的是弥补生产环节中的损失，需要证明不同批次之间的损失量是稳定的，并且成品均符合质量标准。
②原料溶解性差，申报批中原料溶解的搅拌时间是15h，商业批批量是申报批批量的8倍，但没有研究商业批批量确保原料溶解的措施，需要证明商业批的搅拌参数（比如搅拌速度，搅拌时间等）是能保证原料充分溶解。另外，注意到原料溶解后是浑浊的，因此不能用目检判断是否溶解完全，建议对过滤后药液进行含量检测，作为中控检测项目。
③产品处方中含有金属螯合剂EDTA，应证明所有和药液接触的金属生产设备满足ASTM 316/316L的要求。
④中间体药液pH范围制定太宽泛，并且没有制定依据。请收紧pH范围，或者证明原料在这个pH范围内的溶解性和稳定性均能满足要求。
⑤申报批中没有规定搅拌时间的终点，而是规定为“搅拌至溶解”或者“搅拌时间不少于多长时间”。建议根据研究数据或者申报批生产的数据，规定搅拌时间的上下限。
无菌过滤
原辅料在过滤环节可能会被滤膜或者传送管道吸附，从而影响终产品的含量。尤其是生产前还需要用非药液的液体润湿滤膜，检测滤膜的完整性。因此如果没有确定灌装前的最小排放体积，证明产品的含量或防腐剂浓度满足要求，就会引发缺陷。
另外需要注意的是中间体药液的兼容性测试（比如含量，有关物质，pH）,与中间体药液接触的任何生产设备（比如容器，管道，过滤器和垫片等）需要符合21 CFR 211.65和ICH Q75.1的要求。最常见的缺陷是没有充分评估药液与生产设备接触导致的可提取物和浸出物的风险。推荐参考USP<1163>,<1664>,<87>,<88>,<381>和<661>。
过滤环节常见缺陷实例如下
①需要规定灌装前最小排放体积，从而确保原辅料不会被滤膜或管道等吸附。
②证明与药液接触的所有塑料组件符合USP<87>和<88>的要求。
③处方中使用了高浓度的环糊精来增加原料药的溶解度，但同时也增加了药液与生产设备中塑料组件的浸出风险，请提供单个生产设备生产最差条件的可提取物研究，或者也可以对终产品进行可提取物研究。
④如果处方中含有有机溶剂，那使用水研究滤膜的可提取物研究是不合适的，需要使用能代表产品的有机溶剂进行滤膜的可提取物研究。
⑤鼓励对终产品进行可提取研究，确认或消除高于分析评估阈值水平的可提取物或其衍生物。
灌装
①最大暂存时间研究要有数据支持（比如化学，物理或微生物等），灌装暂停时间研究等。
②对于冻干产品中间体药液的灌装体积，USP<1151>是不适用的，但USP<1151>对冻干产品的复溶体积是适用的。灌装体积应符合USP<905>的要求。为确保产品能提供跟说明书一致的剂量，申请人应提供以下信息
（1）处方浓度（2）灌装体积范围（3）标签中规定的稀释剂体积（4）复溶产品的总体积（5）考虑到抽取和注射过程的损失，实际注射的药液体积。
③实际生产中或者能对灌装重量实现100%的在线监测，或者提供一个详细的取样计划（比如取样数量和频率）
灌装过程中常见的缺陷实例
①请提供根据标签说明产品复溶后的总体积，如果复溶后的总体积不满足USP<1151>的要求，请参照USP<697>进行可抽取体积和注射体积研究，报告可递送体积。
②根据复溶产品的总体积，只有过量灌装才能保证复溶后药液的浓度是0.5mg/ml，请调整灌装控制策略。
③提供灌装环节详细的检测灌装体积的中控取样计划。
④灌装暂停将导致药液升温至室温，申报资料表明原料在室温下容易降解，需要提供灌装暂停时间，以及最小排放体积，并解释这些中控措施的制定依据。
⑤产品对光照和氧气敏感，需要提供产品在放入冻干机之前的暂存环境控制措施。
冻干
导致冻干产品审评延期的一个重要原因就是申请者对冻干工艺没有充足的认识和理解。研发人员应该对冻干过程中的关键温度有足够的研究，比如产品的玻璃化转变温度，共晶点，塌陷温度，否采取退火等措施。常用的方法是差示热扫描，冻干显微镜等。采取退火操作能降低
1.冻干环节常见的缺陷是没有对一次干燥和二次干燥的终点没有合理的解释。考虑到过早开展二次干燥会导致冷冻块的塌陷或者融化，申请人应对一次干燥终点的制定有充分的理解。
2.值得注意的是申请人很少在商业批的放大计划里监测产品的温度或冻干进度，可能是因为申请人对冻干过程的中控措施没有很好的理解（比如热电偶，皮拉尼表和压力升测试）。
3.干燥不足导致终产品的水分太多，可能会导致产品的保质期缩短，因此申请人应对二次干燥参数进行合理的设置。
4.终产品的水分含量会影响终产品的玻璃化转变温度，应明确终产品的水分含量目标，从而确保终产品的玻璃化转变温度高于产品长期和加速的储存温度。
商业批放大应有科学的取样计划，因为数量变大，冻干机性能差异等都能导致批次间的差异。申请人应明白冻干机设备间的差异，鉴别出所有的关键工艺参数（比如温度，升降温速率，保持时间，各阶段的压力等），也应认识到冻干机满载或部分满载的能力差异。
冻干环节常见的缺陷实例
申报批的冻干工艺参数将用于商业批，无论批量大小，以下主要指批量放大方面的缺陷
1.申报批冻干的关键工艺参数（比如板层温度，升降温速率，腔室压力）适用于商业批，应有科学的解释。
2.批量放大时，应明确每个托盘放多少样品，每个板层放多少托盘，使用几个板层。
3.解释批量放大后，一次干燥的终点是否还合理。
4.干燥是冻干的关键工艺参数，商业批批量放大，冻干机是否满载。
5.提供详细的取样计划，研究冻干机不同板层位置上的终产品关键质量属性是否有差异。
解释冻干工艺参数是如何确定的
1.解释一次干燥的板层温度是如何确定的，跟玻璃化转变温度和塌陷温度的关系，或者提供任何合理的热分析数据。
2.提供冻干过程中详细的温度和压力变化数据，提供压力升数据以合理解释一次干燥和二次干燥终点制定依据。
3.应明确申报批和商业批每个托盘放多少样品，每个板层放多少托盘，使用几个板层。
4.提供详细的取样计划，研究冻干机不同板层位置上的终产品关键质量属性是否存在差异。
5.退火能防止甘露醇结晶导致小瓶在冻干过程中破碎，但是申请者的工艺里并没有退火步骤，那申请者是采取了哪些措施降低小瓶在冻干和储存期间破碎的风险呢。
注：什么是冻干过程中一次干燥的终点
观点：1.瓶子中的游离冰已经全部去除，不用担心二次干燥升温时样品塌陷或者融化。2.冻干过程中耗时最长和花费最多的工艺。3.用牙签插进冻干块的中心，抽出后牙签是干净的。4.实际上并没有什么一次干燥或者二次干燥，冻干过程中板层温度可以一直上升。
除了这些生产环节常见的缺陷以外，另外的缺陷常见生产时间，收率，批量和目检。
生产时间
根据21 CFR 211.111，生产过程的每个环节都应该有时间限制，从原料药投料开始的所有可能的暂停和保持时间都应该有数据支持（比如化学，物理或微生物数据等）
缺陷实例
1.原料药在水中容易降解，应制定从原料药投料开始到冻干开始的最长时间。另外证明中间体药液和生产设备接触后的最差生产条件下，产品的质量仍然符合质量要求。
2.处方中含有有机溶剂，增加了和生产组件中塑料材质的浸出物风险。应确定灌装过程中最长暂停时间，从而限制中间体药液和生产设备的静态接触，并提供最小排放体积，以便从新开始灌装，并证明这些控制措施能降低药液和生产设备接触导致的终产品浸出物风险。
收率
如果未对产品的收率进行控制，那么就会引发缺陷。制定产品收率能够确保当产量出现无法解释的差异后，能去调查那些可能影响药品质量和安全性的问题。经常发现或者不制定收率，或者收率范围特别宽，导致不能反应关键的生产情况。在工艺验证批生产时应该确定收率范围，然而在申报资料递交时，都是根据注册批和稳定性批次制定暂定收率范围。
缺陷实例
1.批记录中没有规定收率，请根据以往生产批次经验，为每个生产步骤规定收率范围。
2.“不少于40%”的收率标准不能正确反映注册批次“98.0%±2.0%”的结果，收进收率范围并制定收率上限。
批量缺陷实例
产品的灌装体积是8ml，建议最小注册批量是8L，但申请者的注册批量是7.5L，并且计划商业批批量放大至75L，我们建议申请者的商业批批量和注册批批量保持一致，并且如果将来批量放大，应提供事前批准补充（PAS）。请参考2014年的FDA工业指南“仿制药：原料药和成品的稳定性检测-问与答”。
目检缺陷实例
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时间：02 月24日-26日
地点：上海
课程概述
质量研究是质量标准制订的基础，质量标准是质量保证体系的重要组成部分，对保证新原料药及制剂放行时和货架寿命期间的质量起到重要作用。质量标准中关键项目指标的识别与限度确定，脱离不开分析方法，分析方法的建立、验证、转移或确认又是通过对分析数据评价来实现的，药品检验及其结果判定更要以分析数据为依据，为帮助企科学地运用统计学知识分析评估、解释和处理所获得的分析数据，我们定于 2023 年 02 月 24 日 -26 日 在 上海 举办 “ 2023 基于中美药典与 ICH 指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 ”
课程时间安排
02月25日
9:00-12:00
基于 ICHQ14 及 USP1220 分析方法生命周期的分析方法项目管理与关键技术
1. 药物分析人员的日常培训与实验室有序高效管理
（法规、记录、培训、 COA 报告）
2. 基于 QbD 理念开展关键质量指标的把控实例分析
（晶型、残留溶剂、有关物质、基因毒性杂质、 pKa/logP 、纯度标化）
3. 以样品物料平衡为主线的集约化分析项目管理
主讲人：陈老师 中国科学院上海药物研究所研究员 一直在做创新药物和仿制药物的质量研究与标准制订。经历过十几个创新药研发到获批的过程，她已经形成独特的思考方式、项目把控模式。考虑科研以外的管理、人员培训、实验室项目监控等并把法规参透，于是陈博士可以把分析做成一个药品研发整个链条中的一个强势学科去推动整个新药项目的开展。
02月25日
13:30-16:30
基于中美欧最新版药典与 ICHQ14 指导原则的分析方法开发与建立
1 ）方法建立前的准备和文献查询；
2 ）不同来源分析方法的比较研究（主要针对杂质检测）；
3 ）如何验证所建立的分析方法适用于自研产品（系统适用性研究）；
4 ）建立质量标准时，哪些杂质应采用准确法检测、哪些杂质可采用限度法检测。
5 ）分析方法的稳健性和操作设计空间研究（杂质会漏检吗？）；
6 ）方法的变更管理内容研究（变更时“做减法”很难获得批准）；
主讲人：谢老师 上海市食品药品检验所 曾发表多篇溶出度和有关物质研究的文章，引起业内瞩目。
02月26日
9:00-12:00 13:30-16:30
一、方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2. 分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法
5 多变量分析方法
二、分析方法验证的主要内容及关键要点
1 专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2 准确度实验设计原则和可接受标准
3 精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5 方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
三、分析方法评价和使用中的统计学工具
1 、测量不确定度及其应用
2 、异常值的检验与剔除（ USP<1010> ）
3 、精密度和准确度评价（ USP<1210> ）
3.1 准确度和精密度分别验证
3.2 准确度和精密度综合验证
4 、检测限和定量限的评估（ USP<1210> ）
主讲人： 王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
会务费
会务费 : 2500 元 / 人 （会务费包括：发票、培训、答疑、资料等） （参加朋友圈积攒活动最高可优惠 5 00元/人）
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531
增值服务
报名参加此培训课程单位可免费观看以下 回放视频（任选其一）！
课程一： M4注册申报资料合规撰写培训班（共计6课时）
一、 M4模块1行政文件和药品信息要求和考量
1.行政资料有哪些关键信息，如何撰写及准备行政资料
2.药品信息相关材料的撰写
二、 M4 CTD申报资料的整理策略、关注点和痛点
1.各项资料的法规及审查要点有哪些
2.申报资料撰写的思维与逻辑，撰写合规的申报资料
3.资料内容放置以及常见发补问题介绍
三、 M4（Q）对药学资料要求的考量
1.系统地深入剖析各资料之间的逻辑关系
2.基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料
3.如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料
主讲人：周立春 原北京市药品检验所抗生素室主任、生化实验室主任及所长助理/药典委员会委员、国家食品药品监督管理局审评专家库专家
在药品检验一线工作 30余年，曾作为国家及北京市审评专家参加药品注册核查无数。第九、十及第十一届药典委员会委员、国家局CDE仿制药立卷审查组成员，北京市上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家食品药品监督管理局等多个机构审评专家库专家。
课程二： 中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析培训班（共计 6课时）
一、中国药典格式质量标准撰写参考的法规依据
二、如何正确理解和使用凡例
1.凡例的地位和作用
2.详细解读凡例十二部分39条重点内容
三、药典格式质量标准完整性、科学性及规范性
四、中国药典格式的质量标准的主要内容
1.体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2.符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3.检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
五、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1.药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2.化学命名的要求与常见错误
3.含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4.如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5.色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6.有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS法检测元素杂质检测项撰写要求
8.溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9.容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
10.纯度测定与纯度项规范撰写要求
11.类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
课程三： 符合 2020版药典的实验室（研发/QC）规范化管理培训班（共计6课时）
符合 2020版药典的实验室规范化管理
一、实验室质量管理法规体系概述
二、符合 2020版药典的药品检验流程管理
1.人员培训和资质确认（人员职责及培训计划、上岗前培训与资质确认、培训档案管理）
2.取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）
3.样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）
4.基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理
（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）
5.2020药典对药品标准物质的管理要求
a对照品采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
b试剂采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
c溶液的配制及有效期管理
6.2020版分析方法验证转移与确认
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
2020年版《中国药典》关键理化分析方法解读及实施
一、物理常数测定法关键点及药典符合性；
二、光谱法关键点及药典符合性，
1.紫外-可见分光光度法（0401）测试方法
2.红外分光广度法（0402）测定方法和解读判定
3.原子吸收分光光度法（0406）操作要点及注意事项
4.电感耦合等离子体质谱法（0412）检测技术与方法；
三、色谱法关键点及药典符合性， 如高效液相色谱法（ 0512）HPLC的原理、分析方法参数、系统适用性参数解析、积分方式；
四、容量分析方法在含量测定（检查项）中应用
五、其他理化分析方法和项目专项检查方法应用关键点及药典符合性如特性检查法、限量检查法等；
主讲人：王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
课程四： 2022生物制品注册受理要求及合规的申报资料撰写培训班（共计12课时）
一、 2022《生物制品注册受理审查指南》及办事流程
1.生物制品注册分类解析
2.不同分类申报品种的适用范围和受理部门
3.登记表及登记资料的整理和填写基本要求解析
4.形式审查的要点以及常见问题
1)申请事项常见审查问题（适应症、临床试验条件、）
2)沟通交流审查要点及问题
3)申请表审查要点（容易填写错误项目）
5.受理审查决定及批准流程
6.生物制品注册申报资料自查表
二、生物制品 M4格式申报资料撰写、常见问题解析与案例分享
1.模块一行政管理文件和药品信息具体要求和重难点解析
1）模块一的具体撰写要求
2）不同药品申请事项对应的M1撰写重要差异点总结分享
2.模块二通用技术文档总结具体要求和关键点解析
3.模块三原液章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)S1-S3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)S4-S7各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
4.模块三制剂章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)P1-P3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)P4-P8各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》与 CTD 格式资料对比实施案例解析
一、最新《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告解析
1通用格式和撰写指南的应用范围
2生产工艺撰写时，关键项目的要求及注意事项
3如何撰写药品注册标准及常见问题
二、最新撰写指南与 CTD 格式文件要求有什么不同点
三、《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》对研发注册、市售申报体系要求
四、 CTD格式申报资料组织撰写要求的关键工艺研发过程证据资料组织案例解析
1基于注册风险评价的物料注册管理案例解析
2基于注册风险评价的工艺研发与验证注册管理案例解析
3基于注册风险评价的稳定性研究注册案例解析
4基于注册风险评价的工艺变更注册案例解析
5基于注册风险评价的产品技术转移注册案例解析
6基于注册风险评价的检验方法与质量标准建立、技术转移注册案例解析
五、最新生物制品 CTD格式案例：
1.基于慢病毒的CAR-T类细胞治疗产品注册案例解析
2.基于腺病毒、腺相关病毒为载体的疫苗、基因治疗产品注册案例解析
3.单克隆抗体注册案例解析
4.最新生物技术注册案例解析
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁 中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员；医药工程高级工程师; 30余年行业经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等各管理岗位。主导完成GMP体系、质量平台的搭建，主导完成多个细胞、基因药物的质控、放行工作，在GMP体系、法规解读领域拥有非常丰富的经验。
课程五： 2022基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析培训班 （ 12课时 ）
一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念
1药品注册现场检查体系的总体介绍
2基于风险的注册现场检查考量要素和方法
3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划
二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读
1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍
2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素
3、如何判定药品注册申请风险等级
三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读
1、研制现场核查要点关键条款解读
2、注册研制现场检查及缺陷分析
a、从核查角度看实验记录本的管理要求以及研发数据完整性复核要求
b、CDMO委托研究单位易存在的系统性质量管理问题
3、生产现场核查要点关键条款解读
4、注册生产现场检查及缺陷分析
a工艺和现场一致性：原辅包信息核对、现场工艺同申报资料的核对核查案例
b现场物料系统的管理：供应商的审计、包装的储存和管理核查案例
c生产系统管理：处方、设备与工艺的匹配核查案例
四、 药品注册现场核查常见问题分析与答疑
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
一、基于产品生命周期管理的注册现场核查要点
1最新研发指导原则对药品研发适应的注册现场核查要点解析
2研发现场核查与研发GMP条件及其研发过程适用体系解析
3基于药品注册分类原则的不同GMP管理范围与核查要点说明
二、 药品研发及临床注册阶段质量管理体系构建与核查
1药品不同注册阶段与GMP体系适应要求与现场核查关系
2临床注册研发质量体系建设关键要求与核查关系案例
三、生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响
1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析
2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析
3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析
4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求
5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例
四、药品研发 GMP管控与核查要点
1注册核查对药品研发生产系统的要求
2注册核查对药品研发质量管理系统的要求
3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求
4药品研发阶段的变更控制与核查要点
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁
NMPA特聘讲师 曾在多家大型药企担任研发、生产、质量高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等管理岗位。拥有20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP管理的丰富实践经验。
课程六：新法规下的生物制品研发项目管理及研发质量体系构建
一、生物制品研发项目管理要求与质量体系支持要素
1.项目管理的岗位说明书设计与管理机构合规性设置要求
2.基于风险评价要素约束下的研发项目管理评价
3.研发质量管理体系包含研发项目管理的深层性理由
二、研发 SOP文件与档案体系建立
1.NMPA及欧美法规分析，及对应的SOP清单
2.数据可靠性专项分析，及对应的SOP清单
3.国内研发企业常见的研发文件体系问题，及相应应该建立的SOP文件
三、基于研发生命周期的生物制品设施建设合规性要求与设计要素
1.生物制品研发GMP检测实验室设计合规原则
2.生物制品研发工艺中试制备GMP车间设计合规原则
3.临床样品生产的硬件要求（依据最新临床样品GMP来解析）
四、基于生物制品研发项目管理对关键物料及质量标准的先决条件要求
1.生物制品研发物料制度的建立和完善
2.研发项目关键起始物料供应商管理要素解析
3.物料标准建立（原料药、辅料、内包材、外包材、中间体、起始物料、关键助剂、生物制品细胞、菌毒种等管理要求）
4.原辅包关联审评政策最新要求
五、生物制品研发质量控制关键点的监督和检查
1.QC检验流程管理
2.试剂和培养基管理
3.标准物质管理（建立、采购、使用，以及标准物质的建立）
4.OOS调查国际最新要求（FDA指南和MHRA指南深度结合）
5.微生物数据偏差（MDD）调查要求（PDA 2022年技术报告要点解析）
第二天
六、生物制品研发验证项目管理
1.基于生命周期管理下的生物制品的工艺验证项目管理要求
2.基于风险评价的验证与确认对项目管理的要求
3.生物制品清洁验证与项目管理要求解析
七、生物制品研发生产管理
1.基于生命周期的研发阶段实验记录的设计和管理
2.小试与中试桥接的实验记录设计和管理
3.注册批次的研发体系对记录设计和管理要求
4.原液、制剂工艺验证批记录设计的特殊要求
5.基于特殊工艺设计的工艺流程切割与工艺不同基地上下游及制剂的工艺设计
6.生物制品的工艺过程控制及无菌控制要求
八、生物制品研发质量管理特点及要求
1.研发项目初期质量体系的与注册批次体系的不同要求
2.中试注册（毒理）阶段的质量体系建立考虑点
3.基于生命周期的不同阶段研发偏差管理要点
4.基于生命周期管理理念的研发工艺变更管理要点
主讲人：刘老师 某大型医疗企业 质量总裁 近20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP 管理的丰富实践经验，曾对西比曼、恒润达生、拜迪生物、金斯瑞等进行体系培训和构建
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 2 月18-18日 | 【2月18日】2025 年版《中国药典》编制大纲与《药品标准管理办法》政策解读与分析 |
| 线上 | 2 月23-24日 | 【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用 |
| 上海 | 2 月23-24日 | 【上海】2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧生物制品注册递交全流程及资料准备与案例分析 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】抗肿瘤双抗开发及申报要点 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】双抗类药物安全性评价与药代动力学研究 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】AAV基因治疗产品非临床评价研究策略 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】稳定细胞株构建与上游工艺技术及实现 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】从研发到临床GMP实施要点培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品研发项目管理全流程实施 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧药物警戒体系搭建实施要点应用实操 |
| 线上 | 3 月04-05日 | 【线上】制药企业关键公用系统设计和验证要求解析 |
| 线上 | 3 月05-07日 | 【线上】药品注册电子申报实操演练及CTD撰写 |
| 线上+上海 | 3 月09-11日 | 【3月9日】基于风险评估和生命周期的药品（化药&生物制品）研发质量管理体系构建 |
| 线上 | 3 月10-12日 | 【线上】细胞治疗产品开发全流程及申报审评要点 |
| 线上 | 3 月17-19日 | 【线上】新建生物制品厂房全流程管理 |
| 线上 | 3 月17-19日 | 【上海】中外IND申报要点难点分析及上市后全生命周期管理 |
| 线上 | 3 月24-26日 | 【北京】生物药申报资料CTD准备全流程实操演练 |
| 线上 | 3 月24-26日 | 【上海】新药研发项目经理十项核心技能进阶 |
| 线上 | 3 月25-26日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
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