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新药从研发到上市的全流程：IND、NDA、ANDA

时间：2023-07-31 来源：浏览：

新药从研发到上市的全流程：IND、NDA、ANDA

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10年时间，花费10亿美元，研发一款新药，无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。

一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程？每一步又有哪些经验可以借鉴？本文以小分子药物为例，试着做了一个梳理，希望能对您有所帮助。

临床前研究

1.研究开发（一般 2-3年）

实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。

药物靶点的发现及确认

这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

化合物的筛选与合成

根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。

活性化合物的验证与优化

不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。

同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用，却有可能对其他的 B 靶点、C 靶点有非常好活性的情况，暂且不表。

2.临床前实验（一般 2-4年）

这一阶段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。

第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。

药理学研究

包括：药效学、药动学

毒理学研究

急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况

制剂的开发

总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。

有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。

有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。

临床试验审批

Investigational New Drug（IND）

临床试验（一般3-7年）

人体试验共分三期：

• Ⅰ期临床 20-100例，正常人，主要进行安全性评价。

• Ⅱ期临床 100-300例，病人，主要进行有效性评价。

• Ⅲ期临床 300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。

因为Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。

传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究），接着出现了 0 期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发）。然后又有人提出，0/I 期为早期临床研究，IIa 为中期临床研究，IIb 和 III 期为晚期临床研究。

这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：

1. 分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。

2. 不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等）。

所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。

分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定），理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。

所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。

1.0 期

目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。

从目的角度，0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的设计，在某些方面类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。

2.I 期

通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging），药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20，或者20左右）。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。

交叉研究中，每个患者都是其自己的对照（在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色），而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入 20 例患者，平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果。

但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的（有，但远少于平行对照）。

3.II 期

II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的 RCT 等，终点一般选择 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT。

4.III 期

III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。

新药上市审批

New DrugApplication

NDA申报资料 — CTD(Common Technical Document)

CTD主要由五大模块组成： ①行政和法规信息 ②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括 ③药品质量详述 ④非临床研究报告 ⑤临床研究报告

流程：

①批准信

符合要求，可以上市

②可批准信基本满足要求，少数不足可以修改。申请人应在收到10日内作出回应修正，否则视为自动撤回。

③拒绝信存在严重问题或需要补充大量信息资料。申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证

●NDA特殊审评程序

①优先审评（Priority Reviews）适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。

②加速审批（Accelerated Approval）用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”（Surrogate endpoint），即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评。

③快速通道（Fast-track）用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。

以万络为例，1998年11月23日万络提交NDA 申请，编号 21-042，“1999 年 5 月 20 日获 FDA 批准，历时 178 天。

另外，A NDA的英文全称为Abbreviated New Drug Application，中文称为仿制药注册申请。仿制药需要在原料药、剂型、规格、给药途径和使用条件（除非因专利问题无法做到使用条件相同）等方面与已上市药品相同。不仅如此，仿制药还需要跟原研药在质量、作用和适应症上与原研药一致，故又被称为通用名药或非专利药。因为原研药生产商已经做了动物和人体的相关实验并证明了药物的有效性及安全性，因此仿制药申请不需要重复这些实验，只需要科学地证明仿制的药品与原研是生物等效的即可。

上市后研究

临床监测期：IV期临床

受试者要大于 2000 例，同时要进行社会性考察。

仍以万络为例：2000 年进行了“VIGOR”胃肠道试验 ——显示较少的胃肠道副作用，但是使用 18 个月后会引发 2 倍的心脏病/中风风险。

2001 年，“APPROVe”腺瘤息肉预防试验 ——服药超过 18 个月出现较高的心血管疾病风险。

上市后再审批（一般上市后4-10年）

目的：重新审核 NDA 中的有效性和安全性。

万络，2002 年 4 月：默克公司增加了万络可能出现心血管副作用的警告。

2004 年 9 月 28 日，默克公司与 FDA 商讨有关万络实验结果的事宜。

2004 年 9 月 30 日，再审评：“万络”，由默克公司主动召回。

E.N.D

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药品（化药&生物制品）注册受理要求及第二版GMP指南对研发注册工作的综合影响 培训班

会议地点：上海市 + 腾讯会议

会议时间： 202 3 年 08 月 10 日 - 08 月 12 日（ 10 号报到）

线上时间： 2023 年 08 月 11 日 - 08 月 12 日

课程时间安排

08月11日、12日

9:00-12:00 13:30-16:30

药品注册受理要求及办事流程解析

1. 不同申报品种的适用范围和受理部门

2. 登记表及登记资料的整理和填写基本要求解析

3. 形式审查的要点以及常见问题

1) 申请事项合规性常见审查问题（适应症、临床试验条件、）

2) 沟通交流审查要点及问题

3) 申请表审查要点（容易填写错误项目）

4. 受理审查决定及批准流程

5. 药品注册申报资料自查表

第二版 GMP 指南框架下的质量管理体系与注册申报资料的关系解析

1. 申报资料关键要素与 GMP 管理体系的核心对接要求

2. 风险管理与申报资料 -- 生命周期不同阶段的申报要素的风险评价

3. 验证管理与药品注册申报资料的关系解析

4. 稳定性试验验证与药品注册申报资料的关系解析

第二版 GMP 指南对研发注册工作的综合影响

模块 1- 第二版 GMP 指南对研发厂房设施影响

1- 无菌创新药厂房设计考虑点

2- 普通口服制剂和口服原料药厂房设计考虑点

3- 吸入制剂厂房设计考虑点

4- 研发隔离器选型和验证要求

5- 研发 RABS 系统选项和验证要求

6- 研发工艺用水系统选项和验证要求

模块 2- 第二版 GMP 指南对研发质控设施影响

1- 普通研发理化实验室设计考虑

2-PCR 实验室设计考虑

3- 动物实验室设计考虑

4- 各类取样间设计考虑

模块 3- 第二版 GMP 指南对研发用关键耗材影响

1-SUS 系统供应商管理和选择要点

2-SUS 系统相容性研究要求

3- 滤芯供应商管理和选择要点

4- 滤芯系统相容性研究要求

5- 无菌洁净服管理要点

模块 4- 第二版 GMP 指南对研发物料管理影响

1- 原辅包关联审评最新政策解析

2- 原料药标准建立思路

3- 研发不同阶段原料药供应商管理思路

4- 辅料标准建立思路

5- 研发不同阶段辅料供应商管理思路

6- 包材标准建立思路

7- 研发不同阶段包材供应商管理思路

8- 质粒 GMP 管理要点

模块 5- 第二版 GMP 指南对研发生产管理影响

1- 临床前生产 / 制备记录管理模式

2- 临床前生产 / 制备管理要求

3- 临床阶段生产记录管理要求

4- 临床阶段生产管理要求

5-3 期临床阶段的适当调整要求

模块 6- 第二版 GMP 对研发质控管理影响

1- 临床前实验室记录管理要求

2- 临床阶段实验室记录管理要求

3-3 期临床实验室记录管理调整

4- 各类试剂和标准物质管理

5- 各类标准物质管理要求

6- 工作标准物质赋值要求

7- 研发阶段 OOS/MDD 调查操作

模块 7- 第二版 GMP 指南对研发质量管理影响

1- 临床前阶段偏差管理要求

2- 临床前阶段变更管理要求

3- 临床前阶段 CAPA 管理要求

4- 临床阶段偏差管理要求

5- 临床阶段变更管理要求

6- 临床阶段 CAPA 管理要求

7- 注册审评阶段变更管理要求

模块 8- 第二版 GMP 指南对研发验证工作影响

1- 临床前阶段设备确认 - 校准工作要求

2- 临床阶段设备确认 - 校准要求

3- 临床阶段分析方法验证要求

4- 临床 3 期分析分析方法验证要求

5- 临床阶段清洁验证要求

6- 临床 3 期清洁验证要求

7- 临床 3 期工艺验证要求

主讲人：丁老师高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际 GMP 认证和国际注册等工作课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！

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地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
上海+线上	8 月10-12日	【上海市+线上】药品注册受理要求与研发质量体系
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南京	8 月21-23日	【南京】GMP检查法规全梳理及迎检准备实战攻略
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线上	8 月26-27日	【线上】创新药临床申报和审评要点