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哈佛专家：三大突破引领乳腺癌治疗新时代！免疫研究将“解锁”更有效疗法

时间：2023-12-21 来源： 浏览：

哈佛专家：三大突破引领乳腺癌治疗新时代！免疫研究将“解锁”更有效疗法

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此篇内容节选自Andreessen Horowitz普通合伙人 Jorge Conde 和丹娜-法伯癌症研究所乳腺肿瘤中心主任、哈佛医学院医学副教授 Sara Tolaney 的对话，内容涵盖 近年来乳腺癌治疗药物重要突破、联合治疗策略的深刻见解、肿瘤微环境对治疗效果的影响等。
顶级风投机构Andreessen Horowitz普通合伙人Jorge Conde先生在生命科学和医疗保健领域的公司领导、运营与投资方面拥有20多年的经验；丹娜-法伯癌症研究所乳腺肿瘤中心主任Sara Tolaney博士是公认的乳腺癌研究全球领袖，她为医学界与产业界的合作搭起桥梁，在靶向药物、ADC、免疫治疗的发展中起到重要推动作用。
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大量新药涌现，三大突破引领乳腺癌治疗新时代

Jorge Conde博士： 作为乳腺癌领域的知名专家，您认为近年来乳腺癌治疗药物有哪些重要突破？
Sara Tolaney博士： 过去两三年可能是乳腺癌领域最激动人心的时期，短时间内创下了我职业生涯中FDA批准药物数量的最高纪录。
我认为乳腺癌领域真正的突破包括三方面：首先是乳腺癌免疫疗法的推出，对一部分患者而言，这是一种革命性的治疗方式；其次是抗体偶联药物（ADC）的引入，让我们可以将强效化疗药物定向地递送到乳腺癌细胞中。最后则是靶向药物方面的进展。例如，PARP抑制剂获批用于治疗生殖系BRCA突变的患者；CDK4/6抑制剂获批用于治疗ER阳性乳腺癌；PI3K抑制剂获批用于PIK3CA突变乳腺癌的治疗。
此外，目前还有其他乳腺癌靶向药物正处于审批之中，包括AKT抑制剂等。这么多的创新药物取得进展，让我感到非常惊叹。

发挥联合治疗潜力，实现疗效和安全性的双赢

Jorge Conde博士： 您对联合治疗的潜力持何看法？
Sara Tolaney博士： 一旦我们掌握了癌症进展的驱动因素以及癌细胞的所有靶点，我们就会考虑是否能够同时关闭多个信号通路，或者在不同的节点以及采用不同的方式阻断这些信号通路。因此，联合治疗确实是值得关注。我认为目前的挑战在于， 确定哪些联合治疗方案不仅是有效的，而且对患者来说是安全且可耐受的。 例如，ADC可以将大量的化疗药物（即“有效载荷”）靶向递送到癌细胞中，若有效载荷脱靶，就可能引起脱靶毒性。在这样的背景下，ADC该如何与其他药物联合应用？
在乳腺癌领域，我们有一个很好的例子。我们知道，伴有ESR1突变的患者通过口服雌激素受体下调剂（SERD）可以获得临床益处；而PI3K/AKT通路异常激活的患者，则可以考虑使用PI3K抑制剂和AKT抑制剂。然而，很多患者可能同时携带ESR1突变和PIK3CA突变。在这种情况下，是否应该采用SERD和PI3K抑制剂进行联合治疗呢？我们非常期待尝试这种组合。 总之，联合治疗是一个不断发展的领域，我们需要充分综合并利用有效信息，找到最佳方案来治疗患者。

如何推动更有效的疗法研发？答案藏在肿瘤微环境中

Jorge Conde博士： 是否存在一些疗法或靶点对疾病的影响并不如我们所期望的那么显著？
Sara Tolaney博士： 我确实见证了许多出乎意料的研究结果。我们知道，CDK4/6抑制剂在转移性ER阳性乳腺癌的治疗中普遍有效，能够将患者的无进展生存期（PFS）翻倍，而部分CDK4/6抑制剂似乎还能显著延长患者的总生存期（OS）。我曾以为，既然这类对转移性ER阳性乳腺癌患者有效，那么与内分泌治疗联合使用也应该有助于预防早期ER阳性乳腺癌的复发。然而，事实并非如此。有时候你认为理所当然的事情并不总是那样，我们仍然有必要理解其中的原因。
根据早期数据，我曾认为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在ER阳性乳腺癌的治疗中将非常有效。然而，3期研究结果并非如此。 有时药物即使在临床前和1期试验中表现亮眼，也不一定能在后续研发阶段取得成功。 另外，有时在特定疾病阶段中有效的治疗方法，应用于疾病的其他阶段或不同人群也并不总是有效。例如，在三阴性乳腺癌中，免疫疗法只对PD-L1阳性患者有效，并且似乎只在一线治疗中有效。然而，在早期三阴性乳腺癌中，无论PD-L1状态如何，免疫疗法都可能起作用。也许这是因为早期患者的肿瘤微环境与晚期患者不同。但这表明 我们确实需要在患者不同阶段对疗法进行评估，以了解药物在不同情况下的作用方式。
Jorge Conde博士： 您认为我们对肿瘤微环境有足够的了解吗？
Sara Tolaney博士： 我不认为我们已经足够了解肿瘤微环境。 我相信免疫治疗研究将有助于我们揭示肿瘤微环境的一些生物学特征。 以乳腺癌为例，目前为什么只有三阴性乳腺癌患者能够从免疫治疗中受益，而ER阳性和HER2阳性乳腺癌患者却不能呢？其肿瘤微环境有何不同？我们猜测原因可能是，ER阳性乳腺癌肿瘤微环境中的抑制性T细胞数量比三阴性乳腺癌肿瘤微环境中多。但是，我们还并没有真正完全理解其中的原因。
以肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与预后的关联为例。在三阴性乳腺癌中，患者TIL水平较高，似乎有利于良好的预后。而对于ER阳性乳腺癌，一些研究表明高TIL意味着良好的预后，有些则表示高TIL可能会导致不良的预后结局。
Jorge Conde博士： 从临床前研究来看，目前我们还远不能通过建模的手段高度准确地模拟这一过程。
Sara Tolaney博士： 我完全同意。 特别是在免疫反应方面，临床前模型似乎难以进行准确的预测，因为在临床前阶段很难模拟出那种免疫微环境。 这是一个棘手的问题，但理解这一点非常重要，将帮助我们真正理解为什么有些药物有效，而另一些药物无效。
不同分子亚型乳腺癌患者的个体化治疗需要关注哪些方面？在处理乳腺癌转移灶时有何策略？产业、临床和患者各方如何协同合作以加速创新疗法的研发？
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